張 超 仲崇副 史卓卓 高兆旺△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2020級(jí)碩士研究生,山東 濟(jì)南 250013;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院男科,山東 濟(jì)南 250014)

慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是臨床表現(xiàn)以尿頻、尿急、尿不盡為主的尿路刺激征(lower urinary tract irritation sign,LUS)和以小腹、腹股溝、會(huì)陰部等墜脹疼痛為主的慢性盆腔疼痛綜合征(chronic pelvic pain syndrome,CPPS),常伴有性生活功能障礙和精神心理問(wèn)題。根據(jù)致病因素是否為細(xì)菌分為慢性細(xì)菌性前列腺炎和慢性非細(xì)菌性前列腺炎,其中慢性非細(xì)菌性前列腺炎病理機(jī)制復(fù)雜,涉及免疫異常、病原體感染、盆底神經(jīng)異常沖動(dòng)、精神情志緊張等,臨床上常予抗生素、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、α受體阻滯劑、中藥、抗焦慮藥物等進(jìn)行對(duì)癥緩解治療[1]。隨著CP的作用機(jī)制研究不斷深入,已證實(shí)CP的發(fā)生、發(fā)展、治療涉及多條重要通路,其中絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) / p38絲裂原活化蛋白激酶( p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)通路是重點(diǎn)交匯通路之一,其在參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及死亡過(guò)程中發(fā)揮重要作用。諸多研究表明,中藥及相關(guān)中成藥可通過(guò)作用于MAPK/p38MAPK信號(hào)通路降低炎性反應(yīng),減輕慢性疼痛癥狀,從而治療CP。對(duì)MAPK/p38MAPK信號(hào)通路參與CP的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控MAPK/p38MAPK信號(hào)通路從而治療CP相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 MAPK/p38MAPK信號(hào)通路

1.1 MAPK/p38MAPK信號(hào)通路概述 MAPK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族,介導(dǎo)基本的生物過(guò)程,如細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、消亡等,參與細(xì)胞對(duì)外部應(yīng)激信號(hào)及細(xì)胞核內(nèi)信息的傳遞過(guò)程,并廣泛調(diào)控炎癥介質(zhì)合成[2]。MAPK通路可被一系列的外界物理和化學(xué)性質(zhì)刺激時(shí)激活,主要的MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)按照3個(gè)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶激活的步驟進(jìn)行,MAPK激酶激酶(MAPKKK)首先被激活,然后磷酸化并激活MAPK激酶(MAPKK),下一步MAPKK磷酸化并激活MAPK[3]。這3種激酶依次激活不同的MAPK通路,分別作用于不同類型的生理性底物,但不同通路間也有相互協(xié)同或抑制作用,從而傳導(dǎo)細(xì)胞信息或發(fā)生特殊的細(xì)胞生理活動(dòng)。MAPK信號(hào)通路亞家族分為4支:EPK、JNK、p38MAPK和EPK5,p38MAPK信號(hào)通路主要在炎癥和細(xì)胞發(fā)育凋亡等反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的中樞通路[3]。p38MAPK由5個(gè)不同基因編碼的亞型組成:p38α、p38β1、p38β2、p38γ和p38δ,在人體組織結(jié)構(gòu)中各種亞型分布具有明顯的組織分布差異性[4]。p38MAPK可在受到白細(xì)胞介素(IL)、生理性應(yīng)激、腫瘤壞死因子(TNF)、炎癥細(xì)胞因子、脂多糖(LPS)等刺激下被激活。p38MAPK激活過(guò)程也由三級(jí)蛋白激酶反應(yīng)鏈構(gòu)成,上游激活物MAPKKK類受體激酶如MEKK1-4、MLKs、ASK、DLK、TAK1被激活,引起屬于p38MAPK激酶MAPKK類MKK3、MKK6發(fā)生磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而激活不同的p38MAPK亞型[5]。p38MAPK激活后主要對(duì)下游轉(zhuǎn)錄因子和蛋白激酶兩大類進(jìn)行磷酸化和激活,轉(zhuǎn)錄因子涉及轉(zhuǎn)錄因子-1(ATF-1)、Elk1、p53、核因子κB(NF-κB)等,p38轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化通常增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性,并在細(xì)胞對(duì)炎癥的反應(yīng)、DNA損傷、代謝應(yīng)激和其他應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用;蛋白激酶包括MAPKAP-2、MAPKAP-3、MSK1等,MK2和MK3是2種絲氨酸蛋白激酶,被激活后繼續(xù)磷酸化各種不同的底物,如淋巴細(xì)胞特異性蛋白1(LSPl)、熱休克蛋白27(HSP27)等,改變肌動(dòng)蛋白的結(jié)構(gòu)形式,進(jìn)而參與細(xì)胞骨架重構(gòu)進(jìn)程[6]。

1.2 MAPK/p38MAPK通路在炎癥中的作用 當(dāng)炎癥刺激發(fā)生時(shí),為了使血液中白細(xì)胞對(duì)炎癥刺激產(chǎn)生響應(yīng),細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路被激活并攜帶激活炎癥介質(zhì)產(chǎn)生所需的信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)。MAPK通路即是受體激活觸發(fā)主要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,LPS、TNF、IL-1等各種炎癥刺激,均可激活單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中p38MAPK通路,p38MAPK活性增強(qiáng)參與炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號(hào)傳遞,在MAPK家族中控制炎性反應(yīng)上具有重要作用,p38激活的主要生物學(xué)反應(yīng)涉及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和激活,從而促使白細(xì)胞的靶向聚集和分泌促炎因子[7]。有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),p38MAPK活性對(duì)正常免疫、細(xì)胞生理病理過(guò)程和炎性反應(yīng)至關(guān)重要,p38MAPK是促炎細(xì)胞因子在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化水平上生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)途徑,因此該通路成為治療自身免疫性和炎癥性疾病的潛在靶標(biāo)[8-9]。

2 基于MAPK/p38MAPK信號(hào)通路探討CP的發(fā)病機(jī)制

2.1 下尿路綜合征 細(xì)菌刺激或無(wú)菌性炎癥導(dǎo)致前列腺腺體和纖維肌肉基質(zhì)充血、腫脹,刺激走行于前列腺內(nèi)的近端尿路;刺激膀胱頸口平滑肌收縮,尿道阻力增加,導(dǎo)致尿液反流或炎癥損傷,引起尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征表現(xiàn)。p38MAPK在CP模型前列腺組織活性水平上升,通過(guò)p38MAPK途徑以增加mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的生物合成,來(lái)促進(jìn)TNF-α的產(chǎn)生和環(huán)氧化酶-2(COX-2)的活化,TNF- α可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞生成IL-1、IL-6、IL-8多種促炎細(xì)胞因子,可促使粒細(xì)胞在前列腺炎癥組織部位聚集,引起被激活細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)效應(yīng),加快炎性反應(yīng)發(fā)生;COX- 2能促進(jìn)花生四烯酸(Arachidonic Acid,ARA)代謝形成前列腺素E2(PGE2),可能是導(dǎo)致CP患者盆腔疼痛的原因[10]。MMP-9是由巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的重要蛋白分解酶,MMP-9的表達(dá)與炎癥程度呈正相關(guān),在CP模型中多種細(xì)胞因子TNF-α、IL-8等通過(guò)p38MAPK通路參與MMP-9表達(dá)的調(diào)節(jié)[11]。研究發(fā)現(xiàn),在CP患者的前列腺液(EPS)和血清中,趨化因子CXCL5、CXCL8、CXCL10和炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-2等均升高,由于衰老和(或)炎性反應(yīng)導(dǎo)致前列腺正常組織穩(wěn)態(tài)被破壞,各種趨化因子在前列腺微環(huán)境中被分泌,與炎癥細(xì)胞因子激活下游ERk1/2和p38MAPK信號(hào)通路進(jìn)行傳導(dǎo),從而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞靶向聚集和促炎介質(zhì)的分泌,因此p38 MAPK是參與CP炎癥浸潤(rùn)和疼痛癥狀的重要通路[12]。

2.2 慢性盆腔疼痛綜合征(CPPS) CPPS是一種神經(jīng)病理性疼痛,是由神經(jīng)源性炎癥導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)損傷或功能障礙而引起的一種慢性疼痛狀態(tài)。CPPS疼痛表現(xiàn)在由骶神經(jīng)支配區(qū)的整個(gè)盆腔,包括尿道部位的神經(jīng)支配,與第5腰椎到第1骶椎(L5～S2)脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和脊髓膠質(zhì)細(xì)胞的激活相關(guān),脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)的傳遞、痛覺(jué)的調(diào)控等[13]。細(xì)胞外因素激活小膠質(zhì)細(xì)胞,使其在慢性炎癥性疼痛條件下持續(xù)被激活,分泌炎癥介質(zhì)增加,如TNF-α、IL-1β、IL-6和干擾素γ(IFN-γ)等,這些促炎介質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK、JNK信號(hào)通路參與傷害性感覺(jué)和疼痛感覺(jué)傳遞,損害周圍的神經(jīng)元并增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性,導(dǎo)致中樞疼痛敏感性增強(qiáng)[14]。尿液反流、前列腺液排流不暢都可加重前列腺炎癥,促使組織釋放前列腺素和致痛物質(zhì)緩激肽,通過(guò)p38MAPK通路激活神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo),促使疼痛感覺(jué)發(fā)生。故p38MAPK通路參與CPPS炎癥性疼痛的產(chǎn)生,通過(guò)p38MAPK抑制劑SB203580、SB202190等抑制p38的磷酸化,能降低背角神經(jīng)元中神經(jīng)源性炎癥相關(guān)因子水平,減輕小膠質(zhì)細(xì)胞中的炎性反應(yīng),從而降低炎癥性疼痛表現(xiàn)[14]。

3 基于MAPK/p38MAPK通路的中醫(yī)藥對(duì)CP的研究

3.1 CP病機(jī)與MAPK/p38MAPK通路相關(guān)性 根據(jù)CP的癥狀表現(xiàn)和病因病機(jī),將其屬為中醫(yī)學(xué)“淋濁”“白濁”范疇,《證治要訣》載“如白濁甚,或稠黏如膠,頻逆而澀痛異常,此非是熱淋,此是精濁窒塞竅道而結(jié)”。CP病機(jī)主要責(zé)之于瘀血、濕熱、腎虛,因長(zhǎng)期忍精不射,敗精瘀阻;或濕熱流注精室而成;或腎精虧損,相火妄動(dòng),敗精隨尿液而出?；跀?shù)據(jù)挖掘和臨床總結(jié)分析[15],CP瘀阻濕熱證最多見(jiàn),精室瘀滯,不通則痛,致使盆腔疼痛;熱邪蒸于膀胱,膀胱開(kāi)闔失司,表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛、尿熱等尿路刺激征;濕邪重濁黏滯,濕熱互結(jié)阻于精室、尿道,濁液排出不暢,出現(xiàn)尿不盡、尿末滴白排尿異常表現(xiàn),治以活血止痛、清熱利濕為主。p38MAPK通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞,參與細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡過(guò)程與炎癥調(diào)控,炎性刺激可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、前列腺基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞中p38MAPK通路激活,使巨噬細(xì)胞活化、聚集,繼而促TNF、IL-1、IL-8等炎癥因子表達(dá),加重炎性反應(yīng),與CP濕熱瘀阻病機(jī)相似,而通過(guò)抑制p38MAPK磷酸化,則能減輕局部炎性反應(yīng)和水腫,與活血清熱治法吻合。臨床上多以活血清熱藥為主治療CP,取得較好的治療效果。CHEN Y 等[16]結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)認(rèn)為,犀角地黃湯(藥物組成:水牛角、生地黃、赤芍、牡丹皮)通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK信號(hào)通路,對(duì)炎癥、凝血等多種生物過(guò)程有調(diào)節(jié)作用。時(shí)雪等[17]通過(guò)篩選文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性Meta分析清熱活血中藥丹參、虎杖、川芎、赤芍等對(duì)自身免疫性前列腺炎(EAP)模型相關(guān)炎癥因子干預(yù)效果表明,清熱活血中藥可降低IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá),并可能通過(guò)NF-κB、MAPK/p38MAPK參與炎癥調(diào)控。

3.2 中醫(yī)藥基于MAPK/p38MAPK信號(hào)通路在CP中的作用 CP病因復(fù)雜,發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,涉及盆骶-脊髓神經(jīng)異常沖動(dòng)、非特異性炎癥、免疫機(jī)制等多方面,中醫(yī)學(xué)根據(jù)CP癥狀表現(xiàn)及病因病機(jī)分析,將其分為濕熱下注、氣滯血瘀、濕熱瘀結(jié)、腎虛血瘀等多種證型,對(duì)CP進(jìn)行辨證論治,具有明顯特色和優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥治療CP的具體作用機(jī)制涉及細(xì)胞通路、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、神經(jīng)傳導(dǎo)多方面,而MAPK/p38MAPK通路作為細(xì)胞內(nèi)的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路,參與CP的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。諸多實(shí)驗(yàn)研究表明,中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控p38MAPK通路防治CP具有良好的效果,因此研究中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控p38MAPK通路治療CP具有理論性和可行性。

3.2.1 單味中藥及其主要化合物 郁金、姜黃為活血化瘀類中藥,《中華本草》謂姜黃“破血行氣,通經(jīng)止痛”,《本草備要》記載郁金“行氣,解郁;泄血,破瘀”。姜黃素是二者共同的主要活性成分,具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素100 mg/kg時(shí),能抑制前列腺組織中p38MAPK激活和NF-κB、TNF-α、COX-2等炎癥因子表達(dá),降低前列腺基質(zhì)組織炎性反應(yīng)[18]。大蒜具有活血行氣、解毒消腫功效,大蒜素是大蒜中的關(guān)鍵化合物。張建軍等[19]將90例Ⅲ型前列腺炎并以疼痛為主要表現(xiàn)的男性患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組45例予塞來(lái)昔布片口服治療,治療組45例予大蒜素注射液治療。結(jié)果:治療組有效率86.67%,對(duì)照組有效率68.89%,治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)量表(NIH-CPSI)評(píng)分較本組治療前降低(P<0.05),生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)、國(guó)際勃起功能指數(shù)-5(IIEF-5)評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05),且治療組治療后改善更明顯(P<0.05)。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率8.80%,對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率33.00%,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。龍膽是常用的下焦清熱祛濕藥,龍膽苦苷是龍膽的主要活性成分,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝利膽等作用。通過(guò)龍膽苦苷對(duì)CP /CPPS大鼠前列腺組織作用發(fā)現(xiàn),龍膽苦苷能抑制JNK、ERK和p38磷酸化,調(diào)節(jié)IL-1β、TNF-α等促炎因子及COX-2、 PGE2炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)而產(chǎn)生抗炎作用[20]。馬鞭草性涼味苦,具有清熱解毒、活血利水功效,《天寶本草》載其“利小便,平肝瀉火”,馬鞭草總苷是其主要活性成分。馬鞭草總苷能抑制p38MAPK通路磷酸化,降低炎癥因子、MMP-9蛋白表達(dá),減輕CP炎性反應(yīng)和疼痛癥狀[21]。青藤堿提取于防已科植物青藤的根和莖,具有鎮(zhèn)痛、抗炎、降血壓等作用,研究發(fā)現(xiàn)青藤堿能下調(diào)CP大鼠模型前列腺組織中p38MAPK活化,并降低TNF-α、IL-6等炎癥因子水平,表明青藤堿治療CP與調(diào)控p38MAPK有關(guān)[22]。大火草是壯醫(yī)常用藥,清熱解毒,活血化瘀,現(xiàn)代藥理學(xué)具有抗炎、抗菌效果。黃欣等[23]探討大火草與鹽酸坦索羅辛對(duì)ⅢB型前列腺炎大鼠模型的治療效果,結(jié)果表明大火草能有效調(diào)控p38MAPK通路,減緩前列腺組織纖維化,減少M(fèi)MP-9 mRNA和炎癥因子表達(dá),促進(jìn)卵磷脂小體分泌,加快恢復(fù)前列腺功能。槲皮素屬黃酮類化合物,在諸多治療CP的中藥如車前子、金錢草、金銀花中均為主要化合物,具有抗氧化、抗炎、抗癌等多種藥理學(xué)活性。MENG L Q 等[24]研究表明槲皮素通過(guò)NF-κB和p38MAPK信號(hào)通路介導(dǎo),降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-2、TNF-α等表達(dá),提高抗氧化能力,并抑制NF-κB和MAPK的磷酸化,降低前列腺炎炎性反應(yīng)。

3.2.2 中藥復(fù)方 桃核承氣湯是《傷寒論》中治療蓄血證的代表方劑之一,蓄血證病機(jī)為瘀熱互結(jié)于下焦,與CP濕熱瘀阻于精室機(jī)制相通。李洪兵等[25]將68例Ⅲ型前列腺炎患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組34例予常規(guī)西藥治療,治療組34例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加桃核承氣湯加減(藥物組成:桃仁、大黃、甘草、桂枝、芒硝)治療。結(jié)果:2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分、NIH-CPSI評(píng)分、慢性疾病生活質(zhì)量調(diào)查表-慢性前列腺炎 (QLICD-CP) 評(píng)分、p38MAPK水平及IL-6、IL-10、COX-2水平均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05),治療組治療后前列腺功能和生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。程氏萆薢分清飲(藥物組成:萆薢、黃柏、石菖蒲、茯苓、白術(shù)、蓮子心、丹參、車前子)有化濕泌濁、清熱活血功效,是治療濕熱型CP常用方,其中MAPK8、MAPK1是程氏萆薢分清飲治療CP的關(guān)鍵靶點(diǎn)[26],槲皮素、木犀草素、山柰酚為方中關(guān)鍵有效成分,槲皮素抑制NF-κB和MAPK的磷酸化,抑制促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6等分泌,改善前列腺基質(zhì)細(xì)胞的病理變化;木犀草素通過(guò)下調(diào)NF-κB、p38MAPK、JAK等多條信號(hào)通路,抑制炎癥細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá),緩解炎性反應(yīng);山柰酚通過(guò)調(diào)控MAPK通路顯著發(fā)揮抗氧化和抗炎作用,抑制前列腺微環(huán)境中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。劉勝京等[27]對(duì)CP的用藥處方規(guī)律挖掘發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸-黃柏為治療CP的核心藥對(duì),MAPK通路在當(dāng)歸-黃柏治療CP靶點(diǎn)通路富集結(jié)果中靠前,藥對(duì)中主要活性成分藁本內(nèi)酯、黃連堿能抑制p38MAPK通路,降低IL-6、TNF-α等多種細(xì)胞因子水平,下調(diào)機(jī)械和熱痛痛閾值。方中當(dāng)歸活血補(bǔ)血,行中有補(bǔ),黃柏主清下焦?jié)駸?清泄精室內(nèi)瘀熱,二藥合用增強(qiáng)行血、散熱之功,清熱而不傷陰,并使熱邪有所出路,適用于瘀熱型CP。茯苓、澤瀉常配對(duì)用于腎氣丸、五苓散等常用方劑,茯苓為利水滲濕要藥,澤瀉除利水滲濕功效外還有泄熱、化濁降脂之功,《藥性論》曰澤瀉“治五淋,利膀胱熱,直通水道”。閔杰等[28]通過(guò)文獻(xiàn)挖掘發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥治療CP中,茯苓、澤瀉配伍使用較廣泛,其主要活性成分為茯苓酸、三萜類成分,茯苓酸C通過(guò)p38MAPK傳導(dǎo),使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制一氧化氮(NO)作用,降低p38MAPK下游NF-κB表達(dá),進(jìn)而抑制iNOS和COX-2生成,減少炎癥介質(zhì)釋放。樊紅波等[29]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析自擬金澤清濁通絡(luò)方(藥物組成:黃柏、牡丹皮、車前子、澤瀉等)治療CP的作用機(jī)制,金澤清濁通絡(luò)方以清熱滲濕為主,兼活血利尿,經(jīng)過(guò)基因本體(GO)和京都基因與基因組百科全書(KEGG)富集分析,結(jié)果可見(jiàn)金澤清濁通絡(luò)方主要通過(guò)NF-κB通路、炎癥因子損傷、MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用,治療CP的關(guān)鍵靶點(diǎn)包括MAPK家族中的MAPK8、MAPK14和MAPK3,主要活性成分槲皮素、木犀草素、山柰酚在車前子、金銀花、牡丹皮等藥物中均有較高含量。前列舒通膠囊(藥物組成:黃柏、赤芍、川芎、三棱等)為治療濕熱瘀結(jié)型前列腺炎常用中成藥,清熱活血,利濕通淋。劉勝京等[30]通過(guò)分析前列舒通膠囊中藥物靶點(diǎn)和疾病的相互關(guān)系,預(yù)測(cè)前列舒通膠囊可能作用于PI3K/Akt、p38MAPK信號(hào)通路,抑制NF-κB活性,來(lái)發(fā)揮降低炎性反應(yīng)和痛覺(jué)敏感的作用。前列腺炎Ⅰ號(hào)方是以萆薢分清飲加減化裁的自擬方,臨床治療CP療效顯著,清熱祛濕、活血益腎為主要功效。劉嘉等[31]等探討自擬前列腺炎Ⅰ號(hào)方(藥物組成:萆薢、臺(tái)烏藥、敗醬草、威靈仙、水蛭、薏苡仁等)對(duì)CP大鼠模型的治療作用,結(jié)果表明前列腺炎Ⅰ號(hào)方在抑制ERK1/2、JNK及p38MAPK信號(hào)通路活化的基礎(chǔ)上,能降低CP大鼠模型前列腺組織和血漿IL-2、IL-6、MMP-9蛋白的表達(dá),緩解大鼠炎性反應(yīng)。廣西瑤族醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)醫(yī)藥,戴建業(yè)等[32]認(rèn)為,慢性非細(xì)菌性前列腺炎是由于濕熱毒邪滯于膀胱與水道,下焦氣血運(yùn)行受阻,水液之余輸瀉失常,因此以清熱解毒、利濕通淋為原則自擬富丁湯(藥物組成:瑤藥野菠蘿、鬼針草、白背桐等),觀察對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠的作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示富丁湯能抑制p-p38MAPK表達(dá),降低炎癥細(xì)胞因子和MMP-9蛋白水平,緩解慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠模型炎癥改變。

4 結(jié)語(yǔ)

MAPK/p38MAPK信號(hào)通路是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)一條重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,中藥以多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)控p38MAPK通路,降低前列腺組織炎性反應(yīng),緩解異常排尿癥狀,減輕慢性盆腔疼痛表現(xiàn),治療CP具有顯著的療效[33-35]。p38MAPK是多種炎癥性疾病發(fā)展過(guò)程中一個(gè)靶點(diǎn),對(duì)MAPK/p38MAPK信號(hào)通路及其相關(guān)靶點(diǎn)、通路的深入研究,明確其作用機(jī)制和傳導(dǎo)過(guò)程,將中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合,辨證治療與病理機(jī)制聯(lián)合分析,是將來(lái)研究中醫(yī)藥治療CP的新方向。