鄭秋含 潘 志

(長春中醫(yī)藥大學人參科學研究院,吉林 長春 130117)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一,DKD最終會發(fā)展為終末期腎病,是導致糖尿病患者高死亡率的原因之一[1]。資料顯示,在我國大約有40%的糖尿病患者會發(fā)展為DKD,DKD發(fā)展至終末期腎衰竭的速度比一般腎臟疾病快14倍左右,如不進行干預(yù),75%以上的患者將最后發(fā)展為終末期腎病直至死亡[2]。因此,早期診斷、防治對延緩DKD發(fā)病及進展、提高DKD患者存活率、改善其生活質(zhì)量具有重要意義。

藥對又稱對藥、姐妹藥,即相對固定的兩味藥的配伍形式,兩藥相互依賴、相互制約,合理應(yīng)用能夠起到協(xié)同增效、減弱不良反應(yīng)等作用[3]。目前,眾多研究證明藥對取得了較好的臨床療效,大量實驗也證實藥對具有多層面、多靶點、多途徑調(diào)控相關(guān)信號通道的作用[4-5],藥對的配伍使用在中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。糖尿病腎病(DKD)是在多種因素共同作用下由糖尿病引起的腎臟疾病,其疾病進展是一個“氣陰兩虛—脾腎陽虛—陰陽兩虛—氣虛血瘀—痰瘀阻絡(luò)”的動態(tài)發(fā)展過程。根據(jù)DKD發(fā)病及進展規(guī)律,列舉具有代表性的“益氣養(yǎng)陰”“調(diào)補脾腎”“調(diào)和陰陽”“活血化瘀”和“收斂固澀”功效的5類共9種藥對,從配伍原則和作用機制兩方面論述其防治DKD的作用,為臨床應(yīng)用藥對防治DKD提供依據(jù)。

1 益氣養(yǎng)陰類

在DKD的早期階段,以氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻為主[6]。從中醫(yī)角度來看,DKD是在消渴的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,且病情反復(fù),氣陰受損,并逐漸損傷陽氣,導致血脈瘀阻,使邪毒內(nèi)生,對腎絡(luò)產(chǎn)生損傷。隨著腎絡(luò)損傷的加重,最終導致患者出現(xiàn)腎損傷,若早期未能得到有效治療,則腎損傷會逐漸加重。因此,DKD需盡早進行防治。而DKD早期主要是由于肝腎陰虛,日久耗氣所導致,進而出現(xiàn)氣陰兩虛證。因此,在早期對DKD進行防治時,應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為基本原則[7]。常用藥對有黃芪-當歸、人參-黃連、黃芪-葛根。

1.1 黃芪-當歸 黃芪-當歸藥對始載于《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》中的當歸補血湯。黃芪能補脾肺之氣,為補藥之最,具有扶陽補氣、益氣補血的功效。當歸入肝、脾經(jīng),具有活血補血的功效,主治血虛諸證。二者合用,陽生陰長,氣血兩旺,對補氣生血有協(xié)同增效的作用。現(xiàn)代實驗研究表明,當歸補血湯可減輕DKD大鼠的足細胞損傷進而降低蛋白尿,其作用機制與激活硫氧還蛋白結(jié)合蛋白(TXNIP)/ NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)/膜穿孔蛋白D (GSDMD)信號通路和調(diào)控受體相互作用蛋白激酶1/受體相互作用蛋白激酶3/混合系激酶區(qū)域樣蛋白(RIPK1/RIPK3/MLKL)信號通路有關(guān)[8-9]。張思泉等[10]研究發(fā)現(xiàn),當歸補血湯可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特有的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12(caspase-12)凋亡途徑,改善腎功能,減少腎組織過度凋亡,從而達到防治DKD的目的。葉太生等[11]研究表明,當歸補血湯可阻止高濃度葡萄糖引起的自噬活性下降,從而防止DKD對腎臟的損害。程麗穎等[12]臨床研究發(fā)現(xiàn),當歸補血湯能夠使DKD患者體內(nèi)蛋白尿、血肌酐、尿素氮、炎癥因子含量等各項指標趨向正常,且安全性好,說明該藥對在一定程度上能夠起到抗炎、抗纖維化、延緩DKD疾病進展等作用。以上體內(nèi)、體外實驗及臨床試驗均證實黃芪-當歸藥對防治DKD的可行性。

1.2 人參-黃連 人參-黃連藥對載于經(jīng)典名著《萬病回春》中的參連飲。黃連味厚氣薄,屬陰中微陽,具有清熱燥濕、瀉火解毒功效。人參味甘微苦,入脾、肺、心經(jīng),具有大補元氣、健脾益肺、益氣生津功效。唐·孫思邈的《千金方》里就有應(yīng)用人參-黃連藥對防治“消渴”的記載,漢末的《名醫(yī)別錄》中也提到人參、黃連有“止消渴”作用。二者合用,具有清熱益氣、扶助正氣功效。張美雙等[13]實驗研究表明,人參-黃連藥對可修復(fù)腎小球—腎間質(zhì)病變,改善DKD小鼠的腎臟組織形態(tài),降低DKD對腎臟的損傷,使對腎臟的保護作用發(fā)揮到最大化。該研究也發(fā)現(xiàn)人參-黃連藥對降血糖、降壓、降低蛋白尿的效果明顯強于黃連總生物堿、人參總皂苷,有力佐證了二者作為益氣養(yǎng)陰類藥對改善腎功能、延緩腎損害、防治DKD的作用比單味中藥作用更強。目前,針對該藥對防治DKD的作用機制仍需深入研究。

1.3 黃芪-葛根 黃芪-葛根藥對載于《證治匯補》中的黃芪葛根湯。黃芪具有補氣升陽、利水消腫功效。葛根升陽生津,助黃芪升元氣,二者合用,益氣養(yǎng)陰,活血通絡(luò)。臨床上黃芪葛根湯常用于治療DKD氣陰兩虛兼瘀阻腎絡(luò)證患者,療效顯著[14]。聶彥娜[15]實驗研究發(fā)現(xiàn),黃芪注射液聯(lián)合葛根素注射液可直接影響DKD小鼠腎小管上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因的表達,從而調(diào)控高血糖對腎小管的作用。此實驗表明黃芪-葛根藥對防治DKD作用機制主要與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。俞俊萍等[16]發(fā)現(xiàn)黃芪-葛根藥對與單味藥相比,療效明顯增強,兩藥合用后調(diào)節(jié)血脂、改善血液黏度及降低蛋白尿排泄率的作用明顯增加。說明兩者合用對減輕腎臟病變、緩解DKD患者癥狀、提高臨床療效均有裨益。崔蕾[17]研究表明,黃芪-葛根藥對不僅與DKD的病機相吻合,還可以加強降糖、調(diào)脂、保護腎功能的作用,對DKD有較好的防治效果。綜上所述,黃芪-葛根藥對切中DKD的病機,可減緩DKD病程。

2 調(diào)補脾腎類

在DKD中期階段,腎陰虛更甚,陰損及陽,血脈瘀結(jié)于腎絡(luò),氣血運行不暢,導致腎陽虛衰。脾陽源于腎陽,腎陽虛衰無力推動脾生化氣血津液,從而出現(xiàn)脾腎陽虛證。《靈樞·本臟》記載心、肝、脾、肺、腎功能虛弱對DKD都有影響,尤以脾腎為主,腎為先天之本,脾為后天生化之源,因此,脾腎陽虛是DKD發(fā)生、發(fā)展的重要因素,積極應(yīng)用調(diào)補脾腎類藥對防治DKD具有重要意義。常用藥對有黃芪-山藥、黃芪-山茱萸。

2.1 黃芪-山藥 黃芪-山藥藥對載于《施今墨對藥》。黃芪甘溫,補氣升陽,益氣健脾,偏于補脾陽。山藥甘平,補脾養(yǎng)肺,養(yǎng)陰益氣,側(cè)重于補脾陰。此藥對在中醫(yī)臨床治療DKD療效突出且使用頻率較高[18]。兩者合用,陰陽互補,有健脾固腎功效,故在臨床上可將其作為配伍單元,隨證使用。耿淼等[19]研究表明,黃芪和山藥聯(lián)用可有效降低DKD大鼠血清中一氧化氮(NO)含量,對血漿超氧化物歧化酶(SOD)表達有上調(diào)作用。說明該藥對既可調(diào)節(jié)機體的氧化應(yīng)激狀態(tài),阻止對β細胞的損傷,有效控制血糖,同時又能對機體免疫進行調(diào)節(jié),抑制胰島素抵抗(IR)發(fā)生,從多角度、多環(huán)節(jié)防治DKD。蘇維娜等[20]發(fā)現(xiàn)DKD大鼠使用黃芪和山藥配伍的微粉后,相關(guān)指標得到改善,與模型對照組比較,腎臟肥大指數(shù)明顯降低,表明該藥對不僅對DKD具有抗氧化應(yīng)激作用,還對腎臟病理損傷有一定保護作用。

2.2 黃芪-山茱萸 黃芪-山茱萸為近現(xiàn)代醫(yī)家張錫純臨床常用藥對。山茱萸入肝、腎經(jīng),具有補益肝腎、澀精固脫功效。黃芪入脾、肺經(jīng),具有益氣健脾功效。黃芪益氣固表,配伍山茱萸,補養(yǎng)肝腎,固精止遺,治療腎虛不固、精微外泄所致的蛋白尿增多等癥狀。二者合用具有益氣固澀、補脾固腎功效。黃芪-山茱萸藥對用于防治DKD的案例已明確記載于《張錫純對藥》中[21]。于竹青等[22]研究發(fā)現(xiàn),黃芪-山茱萸藥對防治DKD的靶點主要包含PI3K-Akt、TNF等多條信號通路。李佑生等[23]實驗發(fā)現(xiàn),黃芪-山茱萸藥對可使DKD大鼠足細胞損傷情況明顯改善,從而使蛋白尿減少。但該藥對現(xiàn)如今仍存在許多問題,比如配伍比例混亂,黃芪與山茱萸配伍后作用機制研究較少,防治效果缺乏理論依據(jù),這些均阻礙了黃芪-山茱萸在防治DKD臨床使用。

3 調(diào)和陰陽類

在DKD的晚期階段,各臟腑組織功能不斷受損,蛋白尿日益增加,進一步傷陰耗氣。陰陽本是一體,陰中有陽,陽中有陰,病程日久,陰損及陽,陽損及陰,無陽則陰無以生,無陰則陽無以化,常出現(xiàn)陰陽俱虛。故需把握陰陽變化,補陰不能過于滋膩呆滯,補陽不能過于峻烈剛燥,要善于陰中求陽,陽中求陰,剛?cè)岵⒂谩Ｒ虼?應(yīng)用調(diào)和陰陽類藥對防治DKD可獲奇效。常用藥對有益智-烏藥。益智-烏藥藥對載于《醫(yī)方考》。烏藥行散為主,有行氣止痛、溫腎散寒功效。益智溫補收攝為主,有溫脾止瀉攝涎和暖腎固精縮尿功效,臨床多用于脾腎虛寒不固所致諸癥。二藥伍用,一散一收,協(xié)調(diào)臟腑,既溫補脾腎,又平衡陰陽。毛麗巧等[24]研究發(fā)現(xiàn),益智-烏藥能通過調(diào)節(jié)磷酸酶張力蛋白同源基因(PTEN) /PI3K/Akt信號途徑,從而抑制高糖誘導的腎小球系膜細胞增殖。梁薇等[25]實驗發(fā)現(xiàn),益智-烏藥可使DKD大鼠體內(nèi)的錳-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)升高、丙二醛(MDA)降低,說明該藥對在一定程度上能針對DKD引起的自由基基礎(chǔ)代謝失衡、細胞和組織內(nèi)氧化損傷起到恢復(fù)作用。朱葉等[26]研究發(fā)現(xiàn),益智仁-烏藥醚提取物可降低DKD小鼠的腎小球p27kip1基因和蛋白表達水平,充分說明該藥對可通過此機制對DKD的疾病進展起到延緩作用。尹德輝等[27]研究表明,對DKD小鼠應(yīng)用該藥對后可有效調(diào)控細胞自噬,同時使DKD小鼠的相關(guān)指標逐漸恢復(fù)正常,從多方面證實益智-烏藥藥對對DKD有較好的防治作用。

4 活血化瘀類

DKD整個階段多以陰虛燥熱為主,易耗津傷血,從而津虧血少而形成血瘀。隨著DKD的繼續(xù)發(fā)展,熱邪耗氣,從而導致氣虛,氣虛運血無力,陰虛血行艱澀,血液運行不暢而導致血瘀阻經(jīng)脈,形成氣虛血瘀證。血瘀既是導致DKD發(fā)生的重要因素,且貫穿于病程始終,又是DKD發(fā)展過程中的一個重要病理產(chǎn)物[28]。因此,在臨床上既要重視腎中真氣,又要適當活血化瘀,從而達到“治病求本,兼顧其標”目的。常用藥對有黃芪-三七、黃芪-丹參。

4.1 黃芪-三七 三七既能補血,又能補氣,有活血化瘀、清熱解毒功效,《本草綱目拾遺》記載,三七能活血達到祛瘀生新效果。黃芪有益氣健脾、利水消腫功效。二者合用,可活血化瘀,益氣養(yǎng)陰。黃芪-三七藥對在臨床上對原發(fā)性腎病綜合征引起的蛋白尿、高血脂、高凝血癥有明顯改善作用[29]。黃芪-三七藥對通過減輕線粒體損傷、抗氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)肝激酶B1(LKB1)/單磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)/叉頭盒蛋白O1(FOXO1)信號通路等途徑,參與DKD足細胞凋亡、脫落、存活等過程,從而對防治DKD發(fā)揮作用,且聯(lián)合用藥的效果比單用效果好[30]。劉寬芝等[31]研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的蛋白表達水平降低與DKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),而黃芪-三七合用可使腎臟局部MMP-9蛋白表達增加,對DKD有一定的防治作用。林曉等[32]研究發(fā)現(xiàn),黃芪三七合劑可通過調(diào)節(jié)Arid2-IR /血清核因子κΒ(NF-κβ)信號軸減輕DKD的炎癥反應(yīng),證實黃芪、三七合用對DKD受損的腎功能有改善作用,可延緩疾病進展。

4.2 黃芪-丹參 丹參性微寒,有祛瘀止痛、益氣補血、活血化瘀功效,主治五勞七傷,臟腑積冷、血液運行不暢而導致的血瘀。黃芪具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、健脾利濕功效。兩者合用能夠發(fā)揮活血化瘀功效。尹娟娟[33]實驗研究發(fā)現(xiàn),該藥對可顯著提高抗氧化活性和腎小管上皮細胞表達水平,從而改善DKD大鼠腎小管病變和腎小管重吸收,對DKD具有防治作用。蘭麗莉[34]發(fā)現(xiàn),過氧化脂質(zhì)水平升高與糖尿病微血管病變關(guān)系密切,而黃芪-丹參藥對能夠降低自由基生成及提高自由基清除的效果,證實黃芪-丹參藥對有抗脂質(zhì)過氧化作用。王丹丹等[35]應(yīng)用黃芪聯(lián)合丹參注射液治療DKD 50例,總有效率94.0%。孟憲悅等[36]分析發(fā)現(xiàn),蛋白激酶B1(Akt1)、Janus蛋白酪氨酸激酶1(JAK1)、信號傳導及轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)、磷脂酰肌醇激酶-3催化亞基α基因(PIK3CA)等靶基因是黃芪-丹參藥對的主要作用靶點,而這些靶點也是防治DKD的關(guān)鍵靶點,且黃芪-丹參防治DKD的整體效果優(yōu)于單味藥,可多層次、多靶點、多通路進行防治,具有藥效疊加效應(yīng)。

5 收斂固澀類

在DKD的整個發(fā)展過程中,由于氣、血、津液運化失常,從而導致痰、瘀、濕、濁等病理產(chǎn)物不斷堆積,使DKD逐漸加重。收斂固澀藥對可以行于五臟六腑,收斂正氣,增加對機體的約束,防止精、氣、血、津液向外耗散、流失[37]。因此,對收斂固澀類藥對防治DKD作用的深入研究,可為DKD的防治帶來新希望。常用藥對有金櫻子-芡實。金櫻子-芡實藥對始載于《洪氏集驗方》中的水陸二仙丹。金櫻子味酸,有固精縮尿功效。芡實味甘,有補脾祛濕、益腎固精功效。二藥合用,酸以收之,甘以緩之,酸甘化陰,養(yǎng)陰收澀,具有益腎滋陰、收斂固澀功效。金勁松等[38]對阿霉素所致腎病大鼠藥效研究顯示,該藥對對DKD的治療作用可通過影響細胞因子、減輕炎性介質(zhì)所導致的腎實質(zhì)細胞、結(jié)締組織損傷,從而使蛋白尿減少。以金櫻子-芡實為基礎(chǔ)藥對的固腎解毒法在臨床上對DKD痰濁癥狀有明顯的改善,可有效延緩終末期腎臟病的發(fā)生,總有效率92.0%[39]。徐榮佳等[40]研究發(fā)現(xiàn),水陸二仙丹通過影響白細胞介素-6、人單核細胞趨化蛋白-1、選擇素-E和血栓調(diào)節(jié)蛋白等通路中的關(guān)鍵節(jié)點,抑制DKD的氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng),從而使蛋白尿減少,對DKD起到防治作用。該藥對防治DKD的作用機制還有待進一步研究,但從掌握的現(xiàn)代藥理學信息來看,金櫻子與芡實所具有的抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)代謝及抑制糖基化終末產(chǎn)物等作用在DKD的發(fā)生和發(fā)展中均起關(guān)鍵作用[41]。

6 結(jié)語與展望

綜上所述,藥對可從多層面、多靶點、多途徑改善DKD臨床癥狀及延緩其病程進展。藥對在防治DKD時,可從整體出發(fā),采用不同功效的藥對進行辨證論治,發(fā)揮藥對的最佳治療效果,達到標本同治的目的。同時,藥對防治DKD的研究方面也存在著不足之處,藥對作用機制的復(fù)雜性及動態(tài)可變性,藥對的配伍比例、成分變化、藥味劑量不明確,從而使藥對較少的單獨應(yīng)用到臨床研究。因此,防治DKD應(yīng)以辨證論治為基礎(chǔ),進行大量的臨床研究,設(shè)立合理統(tǒng)一的證型標準。在實驗方面,應(yīng)從多角度、多層次明確配伍比例,盡可能深入研究其防治DKD的作用機制,為今后藥對在臨床防治DKD提供更多依據(jù)。