張絲雨, 楊勇琴, 徐寒子, 武雅琴, 張彬, 吳一凡, 陸諤梅, 朱必清, 翟振宇, 孫麗, 孫志華△

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤防治研究所 1放療物理技術(shù)中心， 2婦放科(江蘇南京 210009)

局部晚期宮頸癌具有腫瘤體積大、位置偏心、形態(tài)不規(guī)則、宮旁受侵等特點(diǎn)。在局部晚期宮頸癌治療中采用腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植技術(shù)(intracavitary/interstitial，IC/IS)具有提高靶區(qū)劑量，減少正常組織劑量的優(yōu)勢[1-2]。目前IC/IS標(biāo)準(zhǔn)化施源器主要以烏得勒支和Vienna環(huán)形施源器在臨床實(shí)踐中最為常見，然而IC/IS標(biāo)準(zhǔn)施源器固定的插植孔位置和方向在臨床使用時仍存在一定的局限，當(dāng)腫瘤體積>40 cm3且伴有遠(yuǎn)端宮旁浸潤(浸潤范圍超過宮旁1/2)時，標(biāo)準(zhǔn)施源器的宮旁劑量覆蓋范圍明顯下降[3]。近年來3D打印技術(shù)在宮頸癌治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。相較標(biāo)準(zhǔn)施源器，3D打印模板插植針的設(shè)計(jì)更為靈活，尤其是斜行插植路徑的引入具有重要意義，能夠改善標(biāo)準(zhǔn)施源器的宮旁劑量覆蓋[4]。在各種類型的3D打印模板中，多通道圓柱形模板設(shè)計(jì)簡潔、易于臨床操作，加之圓柱形狀更易被亞洲女性所適應(yīng)，被廣泛運(yùn)用到局部晚期宮頸癌的近距離治療當(dāng)中[5-6]。目前對于3D打印圓柱體模板的宮旁劑量覆蓋問題鮮見報(bào)道，本研究回顧了大體積(>40 cm3)伴宮旁浸潤的局部晚期宮頸應(yīng)用3D打印圓柱形模板引導(dǎo)的IC/IS近距離治療，并設(shè)計(jì)了虛擬Vienna環(huán)形施源器計(jì)劃，比較二者劑量學(xué)差異，評價3D打印圓柱體模板的宮旁劑量覆蓋。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2021年2月起至2022年6月之間于江蘇省腫瘤醫(yī)院放療行3D打印圓柱體模板引導(dǎo)的IC/IS近距離治療的局部晚期宮頸癌患者24例，年齡41～78歲，中位年齡56歲。組織病理學(xué)檢查有鱗狀細(xì)胞癌21例，腺癌3例。按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO，2018)分期標(biāo)準(zhǔn)，有ⅡB期2例，ⅢB期16例，ⅣB期6例。根據(jù)橢球體公式(寬×厚×高×π/6)計(jì)算，患者外照前腫瘤平均體積78.25 cm3(范圍40.21～137.69 cm3)，均>40 cm3，外照后腫瘤平均體積41.95 cm3(范圍19.56～106.43 cm3)，均伴有宮旁浸潤，見表1。所有患者均接受同步放化療，體外照射劑量45～50.4 Gy。經(jīng)江蘇省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行(江蘇省腫瘤醫(yī)院倫理委員會2022科-004)。所有患者簽署知情同意書。

表1 腫瘤浸潤范圍 例(%)

1.2 預(yù)計(jì)劃設(shè)計(jì)與制作 根據(jù)患者陰道伸展性和腫瘤解剖部位選擇直徑3或3.5 cm的設(shè)計(jì)參考模板，高溫消毒后固定于患者體內(nèi)，進(jìn)行預(yù)計(jì)劃定位CT圖像采集。將CT影像傳輸至Oncentra治療計(jì)劃系統(tǒng)(v4.6，核通醫(yī)科達(dá)，荷蘭)和Mimics 3D建模系統(tǒng)(v17.0，Materialise，美國)，后者用于3D打印模板建模。結(jié)合外照射前后核磁共振影像(MRI)及婦科檢查結(jié)果確定靶區(qū)范圍。物理師根據(jù)靶區(qū)形態(tài)以及周圍危及器官(OARs)位置排布虛擬插植針路徑，以完成處方劑量和OARs劑量限制為目標(biāo)設(shè)計(jì)插植針分布、角度和深度。模板設(shè)計(jì)時應(yīng)注意斜行針出模口應(yīng)盡量位于陰道上部，每一層面中插植針間距最大不應(yīng)過大以避免產(chǎn)生劑量冷點(diǎn)。植入角度定義為宮腔管中心軸與針軸的夾角。

1.3 3D打印圓柱體模板制作 截取虛擬針道首尾端、出/入模板層面的CT圖像并與Mimics 3D建模系統(tǒng)中相同坐標(biāo)CT層面配準(zhǔn)以確定針道坐標(biāo)，重建施源器模板的三維模型和針道，將模型文件(.STL)傳輸?shù)?D打印機(jī)采用立體光固化成型法(Stereo lithography Appearance，SLA)打印成模，打印材料為醫(yī)用光學(xué)樹脂。

1.4 治療實(shí)施 患者外照射的第5周開始第1次近距離放療。CT影像采集引導(dǎo)近距離放療，掃描CT前向膀胱中注入50 mL生理鹽水+7 mL復(fù)方泛影普胺，用于在CT圖像上清晰顯示膀胱壁和脂肪間隙的分界。宮頸和陰道局部麻醉后，參照預(yù)計(jì)劃結(jié)果植入宮腔管和插植針。根據(jù)實(shí)時定位CT圖像調(diào)整插植針植入深度和植入數(shù)量，再次掃描CT驗(yàn)證插植針尖端位置。完成圖像傳輸后進(jìn)行靶區(qū)勾畫和物理計(jì)劃制作步驟。靶區(qū)和危及器官勾畫原則參照EC-ESTRO工作組的推薦以及ICRU89號報(bào)告[7]：高危CTV(HRCTV)包括整個宮頸和外照后的殘余腫瘤；中危CTV(IRCTV)為HRCTV前后方向外放5 mm，頭腳、左右方向外放10 mm所得，避開周圍危及器官。HRCTV處方劑量和OARs的限制劑量參照EmbraceⅡ推薦的EQD2劑量結(jié)合外照射劑量推算。計(jì)劃目標(biāo)為HRCTV總EQD2≥85 Gy，膀胱D2cc≤80 Gy，直腸D2cc≤65 Gy，乙狀結(jié)腸D2cc≤70 Gy，小腸D2cc≤70 Gy，考慮到乙狀結(jié)腸和小腸的運(yùn)動性，放寬其劑量限制至75 Gy。所有患者均治療4次，每周1次。

1.5 劑量學(xué)比較 設(shè)計(jì)虛擬Vienna標(biāo)準(zhǔn)施源器計(jì)劃(以下簡稱虛擬計(jì)劃)以進(jìn)行劑量學(xué)對照。虛擬計(jì)劃在每治療分次實(shí)際臨床CT上進(jìn)行模擬制作，具體方法如下：將施源器模型庫(Applicator Library Manager，v1.0.1，核通醫(yī)科達(dá)，荷蘭)中Vienna施源器(26 mm直徑)的模型結(jié)構(gòu)(Configuration)導(dǎo)入計(jì)劃系統(tǒng)，調(diào)整模型使Vienna施源器環(huán)形結(jié)構(gòu)上表面與3D打印圓柱體模板頂端重合并緊貼于穹隆，根據(jù)虛擬環(huán)形結(jié)構(gòu)的插植孔位置分別于1點(diǎn)半、3點(diǎn)、4點(diǎn)半、7點(diǎn)半、9點(diǎn)、10點(diǎn)半方向重建插植針(均為平行針)，結(jié)合靶區(qū)形狀適當(dāng)予以增減針數(shù)，宮腔管手動重建。計(jì)劃優(yōu)化目標(biāo)為不超過OARs劑量限制的情況下盡量實(shí)現(xiàn)最佳靶區(qū)劑量覆蓋。所獲虛擬計(jì)劃與3D打印模板計(jì)劃(以下簡稱模板計(jì)劃)依據(jù)患者宮旁浸潤范圍(宮旁內(nèi)、中、外1/3)進(jìn)行分類比對，計(jì)劃評價指標(biāo)包括：計(jì)劃適形指數(shù)(CI)，HRCTV D90、D98、D50，IRCTV D90和OARs(膀胱、直腸、小腸、乙狀結(jié)腸)的D2cc。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，配對t檢驗(yàn)進(jìn)行劑量學(xué)參數(shù)比對，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般治療情況 IC/IS治療一般情況見表2。24例患者中1例因患者無法耐受插植治療于1次IC/IS治療后改為ICBT，另1例因腫瘤退縮于2次IC/IS治療后改為ICBT，共計(jì)IC/IS治療93例次。治療不良事件主要包括插植針刺穿危及器官(2次)和拔針出血(5次)，發(fā)生率分別為3.24%和5.34%，均對癥治療。IC/IS治療共使用插植針451根，其中斜行針占比33.82%，斜行針平均插植角度10.11°，均分布于模具的3-9點(diǎn)方向(圖1)。所使用的插植針中除2根針穿孔未駐留，其余全部為有效插植。

表2 IC/IS治療一般情況

2.2 劑量比對結(jié)果 共計(jì)獲得宮旁內(nèi)1/3計(jì)劃20對、中1/3計(jì)劃28對、外1/3計(jì)劃20對。分類比對結(jié)果顯示，宮旁內(nèi)1/3和中1/3區(qū)域兩組計(jì)劃的IRCTV D90差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，模板計(jì)劃的平均IRCTV D90(內(nèi)1/3：65.47 Gy，中1/3：65.68 Gy)較虛擬計(jì)劃(內(nèi)1/3：60.88 Gy，中1/3：61.73 Gy)分別在宮旁內(nèi)1/3、中1/3區(qū)域提高了7.53%和6.39%；宮旁外1/3區(qū)域，兩組計(jì)劃在CI、HRCTV D90、D98、IRCTV D90諸項(xiàng)指標(biāo)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，劑量分布示例見圖2。模板計(jì)劃平均CI達(dá)0.77對比虛擬計(jì)劃0.7提高了10%，模板計(jì)劃平均HRCTV D90、D98分別為86.67 Gy、76.28 Gy，對比虛擬計(jì)劃相應(yīng)指標(biāo)80.60 Gy、68.65 Gy，模板計(jì)劃分別提高了7.53%和11.11%，虛擬計(jì)劃HRCTV D90未達(dá)85 Gy劑量目標(biāo)，模板計(jì)劃平均IRCTV D90為65.10 Gy，虛擬計(jì)劃為59.89 Gy，模板計(jì)劃提高了8.70%。對于OARs，虛擬計(jì)劃中小腸平均D2cc(內(nèi)1/3：59.29 Gy，中1/3：62.25 Gy，外1/3：61.49 Gy)較模板計(jì)劃(內(nèi)1/3：62.42 Gy，中1/3：65.13 Gy，外1/3：63.79 Gy)降低了5.01%、4.42%、3.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組結(jié)果均在小腸劑量限制范圍內(nèi)。其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

注：圖中環(huán)形圈表示圓柱體模板的邊界，插植針尖端相對位置均用其實(shí)際測量值與圓柱形模板半徑的比值表示。圖中可見斜行針均分布在模具的后位方向(3～9點(diǎn)方向)，部分平行針位于圓柱體模型表面。

3 討論

局部晚期宮頸癌常伴有宮旁浸潤，外照射腫瘤消退后宮旁浸潤者仍占據(jù)80%以上比例[3]。本研究患者腫瘤平均體積78.25 cm3，外照后宮旁仍有占位，其中近八成達(dá)外2/3，符合Embrace多中心臨床試驗(yàn)中的第4、第5組患者的特征，此類患者對比其他小體積或無宮旁浸潤者在標(biāo)準(zhǔn)IC/IS治療中的HRCTV D90明顯下降，劑量不足之處多位于遠(yuǎn)端宮旁[3]。

表3 兩種施源器計(jì)劃劑量體積參數(shù)(EQD2)比對(平均±SD)

注：A：3D打印圓柱體模板；B：虛擬Vienna施源器。圖中黃色加粗曲線為100%處方等劑量線，紅點(diǎn)為放射源駐留點(diǎn)

本研究設(shè)計(jì)了虛擬Vienna環(huán)形施源器計(jì)劃與3D打印模板計(jì)劃進(jìn)行對照研究。研究結(jié)果顯示，在宮旁內(nèi)1/3至2/3的區(qū)域內(nèi)，除IRCTV D90、小腸B2cc兩項(xiàng)指標(biāo)，其余劑量學(xué)結(jié)果在兩種施源器治療計(jì)劃中并未見明顯差異，但在宮旁外1/3處差異顯著，模板計(jì)劃表現(xiàn)出明顯的適形性和劑量優(yōu)勢。對于IRCTV D90，模板計(jì)劃在整個宮旁范圍內(nèi)的表現(xiàn)均優(yōu)于虛擬計(jì)劃。根據(jù)定義IRCTV代表了原發(fā)腫瘤的浸潤范圍，為HRCTV外擴(kuò)所得，因此IRCTV能夠反映宮旁所受劑量。Tang等[8]在Meta分析中發(fā)現(xiàn)IRCTV D90與局部控制率具有顯著相關(guān)性，推薦IRCTV D90應(yīng)>60 Gy。本研究可見外1/3區(qū)域虛擬計(jì)劃的IRCTV D90未達(dá)推薦劑量。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，95%的宮頸癌腫瘤具有延宮骶韌帶向側(cè)后方生長的趨勢[9]。本研究結(jié)果顯示，Vienna環(huán)形施源器的時鐘4點(diǎn)半和7點(diǎn)半方向的插植孔距離施源器中心軸較近，而插植路徑與宮腔管平行，因此腫瘤側(cè)后方劑量欠缺。隨著腫瘤宮旁向側(cè)后方侵犯范圍加深，Vienna環(huán)形施源器后部正常組織如直腸、乙狀結(jié)腸分擔(dān)的劑量變多，當(dāng)?shù)竭_(dá)劑量限制極值，靶區(qū)劑量便無法再進(jìn)一步優(yōu)化。對于3D打印模板則可通過設(shè)計(jì)斜行針來延伸宮旁劑量。另外，本研究中插植路徑為平行/斜行混合，斜行針主要分布于3-9點(diǎn)時鐘方向，這與宮頸腫瘤的生長趨勢是相符的。多篇文獻(xiàn)已證實(shí)平行/斜行混合的插植模式對遠(yuǎn)端宮旁覆蓋的改善具有關(guān)鍵意義[10-12]。本研究平均插植角度為10.11°，斜行針占比33.82%，平均每分次1～2根斜行針，在遵循平行插植原則的基礎(chǔ)上利用少量添加斜行插植路徑獲得了良好的遠(yuǎn)端宮旁覆蓋。

在OARs在劑量比對中，與虛擬計(jì)劃相比模板計(jì)劃的小腸劑量有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，模板計(jì)劃的膀胱劑量同樣高于虛擬計(jì)劃，在宮旁內(nèi)1/3區(qū)域P值達(dá)到了0.06。說明在宮旁內(nèi)2/3區(qū)域內(nèi)，標(biāo)準(zhǔn)施源器對膀胱、小腸的保護(hù)更有優(yōu)勢。而對于宮旁外1/3區(qū)域，虛擬計(jì)劃提高靶區(qū)劑量覆蓋的壓力主要來自于側(cè)后方，此時則沒有必要犧牲前方膀胱、小腸劑量來達(dá)到優(yōu)化劑量分布的目的。

為體現(xiàn)實(shí)際宮旁治療距離，本研究測量了治療寬度和最大治療半徑，其中HRCTV平均治療寬度達(dá)5.35 cm(3.51～6.80 cm)，HRCTV邊界平均最大徑向距離(MRD)約為3.27 cm(2.24～4.44 cm)。與既往文獻(xiàn)相比，本研究平均治療寬度與已報(bào)告的數(shù)據(jù)相當(dāng)甚至略寬[3-4，10]。平均MRD比已報(bào)道的Vienna新型(Ⅱ型)施源器平均MRD 3.8 cm和3D打印平行/斜行插植混合環(huán)形施源器平均MRD 3.4 cm略小[4，10]。這是由于本研究包含了部分宮旁內(nèi)1/3浸潤患者，但本研究最大治療半徑可輻射到宮腔管中心軸外4.44 cm，說明3D打印模板宮旁治療范圍仍有進(jìn)一步提升的可能性。

綜上所述，3D打印圓柱體模板可通過插植針合理排布實(shí)現(xiàn)大體積伴有宮旁浸潤的局部晚期宮頸癌劑量覆蓋目標(biāo)，尤其對于宮旁外1/3浸潤者有明顯劑量學(xué)優(yōu)勢。但本文為回顧性研究可能對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，并且虛擬Vienna環(huán)形施源器計(jì)劃可能與實(shí)際治療時的情況有偏差，后續(xù)研究需開展前瞻性對照試驗(yàn)，進(jìn)一步探討3D打印圓柱體模板對遠(yuǎn)端宮旁劑量覆蓋的劑量學(xué)影響。

利益相關(guān)聲明：作者宣稱沒有任何利益沖突，未接受任何不當(dāng)?shù)穆殑?wù)或財(cái)務(wù)利益。

作者貢獻(xiàn)說明：張絲雨負(fù)責(zé)選題，論文撰寫；楊勇琴、武雅琴、陸諤梅負(fù)責(zé)病例收集和臨床治療實(shí)施；楊勇琴負(fù)責(zé)審核3D打印模板預(yù)計(jì)劃和指導(dǎo)臨床操作；徐寒子負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文修改，孫志華負(fù)責(zé)最終論文定稿；張彬和吳一凡負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理；其他人參于研究。