朱水娣, 石茂華, 黃偉俊, 陳國強(qiáng)△

1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(廣東湛江 524023)；佛山市第一人民醫(yī)院 2風(fēng)濕免疫科， 3超聲診療中心(廣東佛山 528000)

慢性腎臟病(chronic kindney disease，CKD)是指各種原因引起的腎功能減退持續(xù)3個月及以上，表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)<60 mL/min和(或)出現(xiàn)腎損傷標(biāo)志物。近年來，隨著人口老齡化，CKD的患病率逐年升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球CKD的患病率約9.1%，其中，超過250萬CKD患者發(fā)展至終末期腎病階段而需要接受腎臟替代治[1]，CKD已經(jīng)成為全球主要的公共衛(wèi)生問題。因此，如能早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，并及時干預(yù)，有望延緩CKD的進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)腎功能損害，對于減輕家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重大意義。腎臟具有強(qiáng)大的代償功能，腎損害發(fā)生早期，腎的代償功能可將肌酐、尿素氮維持在正常范圍內(nèi)，因此在早期腎功能損傷階段，反映腎功能的傳統(tǒng)生化指標(biāo)尚未出現(xiàn)異常，對早期腎功能損傷診斷不敏感，且生化指標(biāo)影響因素較多。近年來，臨床上常用的影像學(xué)技術(shù)如超聲、CT、SPE-CT、MR等在評估CKD患者腎功能損傷及其分期方面的應(yīng)用價值日益彰顯，已發(fā)展成為腎臟功能評估的研究熱點(diǎn)，但 CT、MR、SPE-CT價格相對昂貴且存在輻射損傷，超聲以其價格低廉、無輻射、方便易行、重復(fù)性好等優(yōu)勢已成為腎臟疾病的首選影像學(xué)檢查，其在CKD腎功能評估中的應(yīng)用越來越多，現(xiàn)作簡要綜述。

1 二維超聲

通過二維超聲可以觀察腎臟的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)、腎實(shí)質(zhì)回聲高低及腎皮髓質(zhì)厚度，并可發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石、腎囊腫等。Beland等[2]研究表明，與腎臟長度相比，腎皮質(zhì)厚度與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系更密切。此外，Hoi等[3]更進(jìn)一步證實(shí)，腎皮質(zhì)厚度不僅與腎功能下降相關(guān)，腎皮質(zhì)厚度還可預(yù)測腎功能不全，敏感度為72.5%，特異度為 80.0%。因此，通過超聲測量腎臟的皮質(zhì)厚度可在一定程度上反映腎臟的濾過功能，提示CKD的病程進(jìn)展情況，可作為評價腎功能的補(bǔ)充方法。但是當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)腎臟形態(tài)學(xué)改變時，腎功能損傷往往已發(fā)展至中晚期。因此，對于早期腎功能損傷的診斷敏感性較低，不利于早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷。

2 彩色多普勒超聲

彩色多普勒超聲能清楚地顯示腎內(nèi)的呈反射狀分布的血管結(jié)構(gòu)，通過測量受檢者腎內(nèi)各級血管的收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期流速(end diastolic velocity，EDV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)及搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)等血流灌注參數(shù)，可反映腎內(nèi)血流動力學(xué)情況，進(jìn)而評價腎功能。其中，RI應(yīng)用最廣，RI的計(jì)算公式為(PSV-EDV)/PSV，成人的腎RI正常值在0.4～0.7范圍內(nèi)，隨著年齡增長而增加。腎RI是糖尿病腎病和非糖尿病性慢性腎病(CKD)的重要預(yù)后標(biāo)志物[4]。研究顯示，RI≥0.70可獨(dú)立預(yù)測CKD的惡化進(jìn)展[5]，RI≥0.80不僅與進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而且與較低的存活率有關(guān)[6]。因此，彩色多普勒超聲檢測技術(shù)檢測患者腎內(nèi)動脈血流動力學(xué)各個參數(shù)的變化，可以反映CKD患者腎臟功能改變情況。

不足的是，彩色多普勒超聲顯示的血流信號干擾因素較多，例如容易受到呼吸、方向、探測角度及檢查者的操作技術(shù)等多個因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果差異較大，且RI、PSV、PI等參數(shù)僅可反映腎內(nèi)相對大血管的血流動力學(xué)情況，而無法評估腎臟微循環(huán)血流灌注。因此，彩色多普勒超聲還無法對受檢者腎內(nèi)血流灌注的情況做出較為全面、準(zhǔn)確的評估。

3 三維彩色血管能量成像

三維彩色血管能量成像(three-dimensional color power angiography，3D-CPA)將三維超聲與彩色血管能量成像相結(jié)合，能夠?qū)δI臟形態(tài)、大小、回聲強(qiáng)度、皮質(zhì)厚度、血流動力學(xué)等情況進(jìn)行準(zhǔn)確測量，以其直觀、立體、動態(tài)的顯示效果反映出腎臟整體的三維血流灌注。通過測量腎臟各級血管的血管指數(shù)(vascular index，VI)、血流指數(shù)(flow index，F(xiàn)I)及血管/血流比值(vascularization flow index，VFI)，對血管數(shù)目和血流情況進(jìn)行全面定量分析，進(jìn)而得到詳細(xì)的腎血流信息，為診斷CKD提供較可靠的參數(shù)，尤其在部分早期CKD的診斷上具有重要意義。VI[7]是血管容積與體積的相對指數(shù)，能反映腎內(nèi)血流信號豐富程度及分布狀態(tài)，VI越大表示血流越豐富，血流信號的分布也越密集。隨著腎功能減退，腎內(nèi)血流不斷減弱，相對應(yīng)的VI值則越小。陸江[8]研究發(fā)現(xiàn)，CKD組皮質(zhì)厚度、VI、二維和三維腎臟體積均低于對照組，而RI高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且CKD分期越晚，其VI越低，RI值越高。與健康對照組比較，當(dāng)發(fā)展到CKD2期時，患者的 VI值就已經(jīng)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而直至CKD3 期時，患者的皮質(zhì)厚度、RI值才出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明VI值較RI值、皮質(zhì)厚度更能反映早期腎功能損傷，即VI在早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷上更敏感，對早期腎功能損傷的診斷具有重要意義。

4 超聲彈性成像

目前，超聲彈性成像的臨床研究主要涉及肝臟、甲狀腺、乳腺等方面，其對于組織纖維化、良惡性腫瘤的鑒別具有重要的指導(dǎo)意義[9]，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于慢性肝病的評估及甲狀腺和乳腺結(jié)節(jié)的定性診斷。近年來，采用超聲彈性成像技術(shù)評估腎臟纖維化成為新的研究熱點(diǎn)，其中，在腎臟領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的是聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和剪切波彈性成像(shear-wave elasticity，SWE)。

4.1 聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI) ARFI技術(shù)是通過探頭對感興趣區(qū)(ROI)發(fā)射低頻推力剪切波，使組織發(fā)生縱向移位和橫向振動，通過檢測ROI的低頻剪切波傳播速度(shear wave velocity，SWV)來評價組織彈性，通常SWV值越大，表示組織硬度越大[9]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，對于慢性肝病，隨著纖維化的加重，SWV值升高。對于CKD患者，隨著病程進(jìn)展，腎纖維化逐漸加重，相應(yīng)腎硬度增加，理論上SWV值表現(xiàn)為升高，但多項(xiàng)研究均得出截然相反的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)，隨著CKD分期的增加，腎纖維化加重，同時腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)下降，SWV值表現(xiàn)為逐漸減小[10-13]。實(shí)際上，ARFI量化評估腎臟纖維化比慢性肝病更為復(fù)雜，這與腎臟自身的解剖復(fù)雜、各向異性[14]以及SWV測值受多個影響因素有關(guān)。多個研究表明，腎臟SWV測值除受腎纖維化程度的影響外，還受腎臟的血流灌注、血管壓力、尿流壓力、測量經(jīng)過的介質(zhì)、測量的深度等因素的影響[10, 15-18]。其中，腎纖維化及腎血流灌注是影響SWV值大小最主要的兩個因素，甚至有文獻(xiàn)表明，與組織纖維化進(jìn)程相比，血流減少對腎臟 SWV 值的影響更大[10]。對于CKD患者，隨著病程的進(jìn)展，腎纖維化加重，腎硬度增加，使得SWV值升高，而另一方面，腎小球?yàn)V過率持續(xù)下降，腎臟血液灌注減少，使得腎臟皮質(zhì)SWV值隨之下降。由此可見，CKD進(jìn)展對SWV值同時存在著正(纖維化)、負(fù)(血流灌注下降)兩個方向的影響，即腎纖維化越嚴(yán)重，硬度越大、SWV值越高；而腎血流灌注越低，SWV越小，并且兩者存在相互作用，即纖維化加重會降低血流灌注，同時組織缺血又會加重纖維化[19]。由此可以猜測，在慢性腎臟病早期階段，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率下降，血流動力學(xué)改變顯著于腎臟纖維化程度，其SWV值表現(xiàn)為下降，而在晚期階段，腎纖維化程度加重，腎小球?yàn)V過率進(jìn)一步下降，其SWV值高低不定。總而言之，SWV值與CKD分期的關(guān)系錯綜復(fù)雜，聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI)對于CKD腎功能評估的臨床意義有待更多的研究揭示。

4.2 剪切波超聲彈性成像技術(shù)(SWE) 剪切波超聲彈性成像的基本原理就是超聲探頭發(fā)射聲輻射脈沖，在不同深度的組織上連續(xù)聚焦引起組織微粒振動并產(chǎn)生橫向剪切波，測量剪切波傳播速度即可得到反映組織彈性的楊氏模量(Young′s modulus，YM)[20]。YM是評價組織硬度的指標(biāo)，利用公式E=3ρc2可計(jì)算得出(E：楊氏模量值，ρ：組織密度，c：剪切波傳播速度)[21]。YM值越大，表示組織的硬度越大。

關(guān)于正常腎臟的楊氏模量值，目前國際上尚無統(tǒng)一參考標(biāo)準(zhǔn)值，不同研究得出的結(jié)果亦不盡相同，這與操作機(jī)器、操作人員、測量方法、取樣標(biāo)準(zhǔn)、研究對象等相關(guān)。但多個研究均顯示，對于健康者，腎臟不同部位其YM值不同，且表現(xiàn)為腎皮質(zhì)>腎髓質(zhì)，而腎竇YM值測量結(jié)果差異較大，這與腎臟組織結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)有關(guān)：腎皮質(zhì)主要由腎小球和腎小管組成，富含毛細(xì)血管，結(jié)構(gòu)致密， 其彈性較差，硬度較大；而腎髓質(zhì)主要由富含液體的集合管組成，彈性相對好；而腎竇內(nèi)包含腎盞、腎血管、神經(jīng)、淋巴管和脂肪等組織，組成復(fù)雜，硬度不等[21]。

對于慢性腎臟病患者，近年來多個研究均顯示，隨著CKD患者腎功能的減退，YM值呈逐漸升高的趨勢，即腎功能分期越晚，腎硬度越高，相對應(yīng)的YM值越大，可見YM值與CKD分期呈正相關(guān)[22-25]。因此，在評估CKD腎功能分期上，YM值較SWV值更可靠。值得思考的是，對于慢性腎臟病患者，腎臟不同部位其YM值是否有差異？是否遵循腎皮質(zhì)>腎髓質(zhì)>腎竇的規(guī)律？不同原因所致的慢性腎臟病，其YM值是否相同？這一系列問題有待研究進(jìn)一步解答。

SWE技術(shù)對腎硬度的測量同樣存在較多的影響因素，如探頭頻率、組織異質(zhì)性、ROI深度、體位、探頭角度、施壓、呼吸運(yùn)動度、血流動力學(xué)以及尿壓等都會影響腎硬度值的測量。此外，無論是ARFI還是SWE，超聲彈性成像技術(shù)僅能通過腎硬度情況反映腎功能，而依然無法評估腎臟微循環(huán)狀態(tài)。

5 超聲造影

相比于彩色多普勒、三維彩色血管成像，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)能更直觀、準(zhǔn)確地顯示出腎臟的微循環(huán)血流灌注。且造影劑的主要成份為六氟化硫微泡，微泡內(nèi)的氣體主要經(jīng)肺呼出，固體成分經(jīng)肝代謝，不具有腎毒性，安全性較高[26]。造影劑注入血液后，可實(shí)時觀察到腎臟葉間動脈、弓狀動脈、腎皮質(zhì)依次明顯強(qiáng)化，繪制造影劑時間強(qiáng)度曲線(time-intensity curve，TIC)，得到曲線下面積(area under curve，AUC)、達(dá)峰時間(time to peak，TTP)、絕對增強(qiáng)強(qiáng)度(△I)、峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、曲線上升支斜率(A)等參數(shù)，從而定量反映腎臟的血流灌注情況[27-28]。因?yàn)槟I臟90%的血流供應(yīng)腎皮質(zhì)，所以監(jiān)測腎皮質(zhì)的血流灌注變化基本上可反映出腎臟整體的血供情況。CKD患者腎微血管阻力增加，血流灌注減慢，在單位時間內(nèi)進(jìn)入腎皮質(zhì)的造影劑減少，相應(yīng)參數(shù)發(fā)生改變。因此，可通過監(jiān)測腎皮質(zhì)的血流灌注情況進(jìn)而評估腎功能。目前用于評估腎皮質(zhì)血流灌注的超聲造影定量參數(shù)有TIC、AUC、TTP、PI、△I、A等。

多項(xiàng)研究顯示，超聲造影可以實(shí)現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測腎皮質(zhì)血流灌注，為評估腎功能提供客觀數(shù)據(jù)，尤其在 CKD 早期階段，腎臟血流動力學(xué)改變早于病理改變，所以造影參數(shù)變化早于實(shí)驗(yàn)室常用指標(biāo)如血肌酐、尿素氮等，故超聲造影有助于 CKD 的早期診斷和實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)[29]；而在各超聲造影血流灌注參數(shù)中，曲線下面積(AUC)較達(dá)峰時間(TTP)、造影劑到達(dá)時間(arrival time，AT)變化更敏感[30]。目前關(guān)于AUC正常值國內(nèi)外尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且AUC與CKD分期的關(guān)系不同研究結(jié)果大相徑庭。部分研究顯示，CKD早期階段AUC可升高[31]，但發(fā)展至CKD晚期AUC值普遍研究證實(shí)是下降的，即CKD分期越晚，AUC越小，AUC值隨腎功能的下降呈現(xiàn)下降的趨勢[30]。在CKD早期階段，腎臟有一定的代償作用，通過自身調(diào)節(jié)，首先保證腎皮質(zhì)的血流灌注，使其維持在低阻力狀態(tài)，因此AUC值會升高，隨著腎功能逐漸減退，腎臟功能逐漸失代償，腎皮質(zhì)血流灌注減少，AUC值降低。此外，超聲造影參數(shù)不僅可協(xié)助早期診斷CKD，還與預(yù)后相關(guān)，可預(yù)測CKD進(jìn)展。Xu等[32]研究顯示，峰值強(qiáng)度(PI)值下降與CKD進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)，是CKD的獨(dú)立預(yù)后因素。遺憾的是，目前國際上關(guān)于超聲造影各參數(shù)在評估腎臟微血管灌注情況上尚無統(tǒng)一的定量參考標(biāo)準(zhǔn)值[33]，更多的數(shù)據(jù)有待研究進(jìn)一步挖掘。

總而言之，超聲造影能精確、敏感、微創(chuàng)、直觀地監(jiān)測雙腎微循環(huán)灌注情況，具有可重復(fù)性強(qiáng)、造影劑無腎毒性等優(yōu)勢，其局限性在于造影劑不排入集合系統(tǒng)，因此集合系統(tǒng)顯像較差；嚴(yán)重心肺疾病患者不能接受超聲造影檢查[33]。此外，超聲造影技術(shù)選取腎臟的某一個切面，不能完全反映腎臟的血流灌注情況，且切面的選擇易受到呼吸運(yùn)動的影響[27]。

6 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢

腎穿刺活檢是明確腎臟疾病病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，對疾病的診斷、治療及預(yù)后評估具有重要的臨床價值。隨著超聲儀器、穿刺設(shè)備和操作技術(shù)的不斷改進(jìn)和提高，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢已得到廣泛認(rèn)可，并大規(guī)模地應(yīng)用于臨床[34]，對于急性腎損傷的患者，行腎活檢以明確診斷及指導(dǎo)治療的臨床意義已經(jīng)得到充分肯定。但是對于中晚期腎功能不全患者，行腎活檢的安全性及其臨床價值大小等問題仍未得到解決，相關(guān)研究較少。且腎穿刺活檢術(shù)屬有創(chuàng)操作，存在穿刺禁忌證，術(shù)后有出現(xiàn)出血、感染等并發(fā)癥可能，同時存在麻醉意外、活檢失敗、誤傷等風(fēng)險(xiǎn)，可重復(fù)性差，因此不適用于腎功能的動態(tài)監(jiān)測。

7 展望

綜上所述，各種超聲技術(shù)對腎功能評價各有側(cè)重、各有優(yōu)劣。超聲彈性成像及超聲造影作為新興技術(shù)，在腎臟疾病方面的應(yīng)用越來越廣，然而，其在腎功能評估上的相關(guān)研究成果尚未成熟，目前國際上關(guān)于超聲彈性硬度值及超聲造影各參數(shù)在評估腎功能方面尚無統(tǒng)一的定量參考標(biāo)準(zhǔn)值，其在腎功能分級上所代表的意義有待進(jìn)一步明確，未來通過對此進(jìn)行深入研究將有望使其成為CKD早期診斷及評估病情的重要手段。

利益相關(guān)聲明：所有作者在本項(xiàng)工作中均無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：朱水娣和陳國強(qiáng)進(jìn)行論文構(gòu)思，朱水娣進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索及論文撰寫，石茂華和黃偉俊進(jìn)行論文修改與指導(dǎo)，陳國強(qiáng)審校。