何耀祖， 陳曉婷， 陳景良， 郭朋樂， 李凌華

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院感染病中心(廣東廣州 510060)

艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是世界上最重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，截至2021年底，中國共有114萬人感染人類免疫缺陷病毒(HIV)，累計(jì)報(bào)告死亡37萬人[1]。在AIDS發(fā)現(xiàn)初期，由于無藥可用，AIDS患者病死率極高，直到20世紀(jì)90年代中期聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)問世，AIDS才得以成功控制。經(jīng)過30余年的發(fā)展，AIDS抗病毒藥物不斷推陳出新，藥物的有效性、耐藥屏障、安全性和耐受性等不斷提高，使得AIDS已經(jīng)成為可防、可控的慢性疾病，AIDS相關(guān)病死率大幅度下降[2]。我國AIDS抗病毒治療從無到有，目前進(jìn)入“三駕馬車”，即“免費(fèi)藥+自費(fèi)藥+醫(yī)保藥”并駕齊驅(qū)的時(shí)代[3]。本文對我國艾滋病抗病毒藥物30余年變遷和最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 我國AIDS抗病毒藥物30余年變遷

1.1 無藥治療的至暗時(shí)期(1985—1998年) 20世紀(jì)80～90年代中期AIDS在世界各地迅速蔓延，成為全球流行性疾病，由于對AIDS的認(rèn)知欠缺，檢測率低下，病毒感染人體后難以被識(shí)別，導(dǎo)致大部分AIDS患者確診時(shí)都已進(jìn)入晚期。在這一階段，國際上對抗HIV藥物的研發(fā)剛剛起步，經(jīng)歷了一無所有到逐漸研發(fā)出核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTI)及蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PI)。第一個(gè)抗HIV的藥物是1987年NRTI類別的齊多夫定(zidovudine，AZT)。之后，NRTI不斷涌現(xiàn)出去多個(gè)藥物，包括去羥肌苷(didanosine， DDI)、司他夫定(stavudine，D4T)、阿巴卡韋(abacavir，ABC)，及此后成為骨干藥物主流的拉米夫定(lamivudine，3TC)[4-8]。NNRTI則出現(xiàn)了奈韋拉平(nevirapine,NVP)、依非韋倫(efavirenz，EFV)。1995年，食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了第1個(gè)蛋白酶抑制劑沙奎那韋(invirase)，隨后茚地那韋(indinavir，IDV)和利托那韋(ritonavir，r)也陸續(xù)上市[9-10]。最初，單獨(dú)使用1～2種NRTIs只能短暫抑制病毒，很快出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致病毒反彈，直到1996年，“2個(gè) NRTIs+1個(gè)NNRTI或PI”聯(lián)合方案的使用，才使得長期控制病毒成為可能[11]。在這個(gè)階段里，我國AIDS疫情處于快速增長期，但由于當(dāng)時(shí)國內(nèi)沒有自主研發(fā)的藥物，絕大多數(shù)患者只能面臨無藥可治的困境，病死率極高[12]。

1.2 免費(fèi)治療藥物為主時(shí)期(1999—2017年) 20世紀(jì)90年代末，多個(gè)抗病毒藥物逐漸進(jìn)入我國，開始時(shí)極少患者可以獲得，病死率仍然極高。我國從2004年開始全面落實(shí)“四免一關(guān)懷”政策，探索并創(chuàng)造出一種醫(yī)療和公共衛(wèi)生結(jié)合的中國式AIDS治療模式，由國家重大傳染病防控經(jīng)費(fèi)艾滋病項(xiàng)目為免費(fèi)抗病毒治療工作提供經(jīng)費(fèi)保障[13]。在這個(gè)時(shí)期，除ABC、利匹那韋(lopinavir，LPV/r)外，AZT、DDI、D4T、EFV和NVP等藥物逐漸實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，藥物可及性較大提升。2008年之前，我國免費(fèi)抗病毒治療推薦的一線用藥AZT/D4T+DDI/3TC+NVP/EFV，之后更新為AZT/D4T+ 3TC+NVP/EFV[14]。盡管有效的抗病毒治療使AIDS發(fā)病率、病死率及HIV傳播率顯著降低，但該階段藥物毒性不良反應(yīng)是主要問題，最常見包括：貧血、肝功能損害、腹瀉和神經(jīng)炎等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，降低患者服藥依從性[15-17]。我國于2009年開始逐步停用DDI和D4T等藥物不良反應(yīng)較大的藥物，IDV也因療效不佳退出市場。然而，該階段由于藥物種類有限，替代藥物選擇不多。

隨著富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(tenofovir，TDF)在中國市場正式上市，我國免費(fèi)ART一線方案于2012 年更改為TDF/AZT+3TC+EFV/NVP[18]。2013年后，整合酶抑制劑(integrase inhibitor，INSTI)[包括拉替拉韋(raltegravir，RAL)、多替拉韋(dolutegravir， DTG)]，新的PI達(dá)蘆那韋(dalunavir，DRV)及第二代NNRTI利匹韋林(ripivirin，RPV)陸續(xù)進(jìn)入中國市場，極大豐富了用藥選擇。INSTI 具有效果強(qiáng)、起效快、不良反應(yīng)少、交叉耐藥少等特點(diǎn)，尤其DTG，還具有較高耐藥屏障及耐受性，在一項(xiàng)為期48周、Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、藥物對照、非劣效性研究(SAILING)中，DTG組顯示出優(yōu)于 RAL組的療效(79%vs.70%)，耐藥發(fā)生率更低，不良反應(yīng)發(fā)生率相似[19]。DRV和RPV的不良反應(yīng)也較免費(fèi)藥物少，一度備受青睞。然而，由于這些藥物需要自費(fèi)，且價(jià)格較昂貴，患者使用率并不高。

1.3 “三駕馬車”優(yōu)化治療時(shí)期(2017年至今) 2017年后，多個(gè)自費(fèi)藥物，包括單片制劑(single-tablet regimens，STRs)逐漸進(jìn)入我國市場及醫(yī)保，AIDS抗病毒治療駛?cè)搿叭{馬車”時(shí)期。在這個(gè)階段，患者開始追求服藥方便、安全和持久，要求優(yōu)化和個(gè)性化治療，因?yàn)椋摃r(shí)期STRs成為多個(gè)國內(nèi)外指南的首選。多替阿巴拉米片(ABC/3TC/DTG)、艾考恩丙替片[富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)/恩曲他濱包含(emtricitabine，F(xiàn)TC)/埃替格韋(elvitegravir，EVG)/c)]、比克恩丙諾片[比克替拉韋(bictegravir，BIC)/FTC/TAF)]和多替拉米(3TC/DTG)、多拉韋林拉米夫定替諾福韋[多拉韋林(doravirine，DOR/3TC/TDF)]等STR陸續(xù)進(jìn)入我國市場，且列入我國AIDS診療指南一線方案[20-21]。在此階段，國家對HIV治療新藥審評加速，并將一大批新藥優(yōu)先納入醫(yī)?？焱ǖ溃档突颊呓?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，藥物可及性也得于提高。

隨著ART時(shí)間延長，AIDS間接相關(guān)并發(fā)癥，例如血脂紊亂、心血管疾病、腎臟疾病等慢性代謝性疾病發(fā)生率日趨升高，迅速引起人們重視[22-25]。在此階段，優(yōu)化ART方案成為臨床重要關(guān)注點(diǎn)。近10年來，國內(nèi)外對于二聯(lián)簡化治療方案展開系列探索，以含增效劑PIs、INSTI為核心的二聯(lián)方案在療效及安全性方面表現(xiàn)突出，被證明其行之有效。DTG/3TC在初治人群中具有高病毒學(xué)抑制率、低骨腎毒性及較少DDI等優(yōu)點(diǎn)，療效不劣于其他三藥方案，可以作為病毒載量<50萬拷貝/mL且無乙型肝炎病毒感染的HIV感染者首選方案之一[26-27]。對于藥物資源有限地區(qū)，以增效PIs為核心的二聯(lián)簡化方案可作為選擇之一。一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對照研究(GARDEL)和一項(xiàng)基于中國人群的隨機(jī)、對照、144周研究(ALTERLL)，均證實(shí)LPV/r+3TC方案的療效不劣于三藥方案，且因具有較好安全性和較低耐藥性，成為不能耐受TDF及ABC時(shí)的替代方案[28-29]。

2 我國AIDS抗病毒藥物最新進(jìn)展

在國外抗HIV藥物不斷更新迭代的同時(shí)，國產(chǎn)抗HIV藥物研發(fā)也取得重要進(jìn)展。2018年我國自主研發(fā)的融合抑制劑艾博韋泰(albuvirtide，ABT)在國內(nèi)獲批上市，填補(bǔ)了國內(nèi)AIDS原研藥的空白。與現(xiàn)有的NRTI、NNRTI、PI和INSTI作用機(jī)制不同，ABT通過與HIV膜蛋白gp41結(jié)合，抑制病毒膜與人體CD4細(xì)胞膜融合，從而阻止HIV病毒進(jìn)入細(xì)胞，是一種新型抗HIV藥物。一項(xiàng)針對ABT聯(lián)合LPV/r用于治療初始治療失敗的HIV/AIDS患者的研究(TALENT)結(jié)果表明，初治失敗患者轉(zhuǎn)換為ABT聯(lián)合LPV/r方案48周時(shí)病毒學(xué)抑制率達(dá)77.3%，不劣于LPV/r+2 NNRTI方案[30-31]，提示ABT聯(lián)合其他抗病毒藥物可作為治療失敗患者的優(yōu)化方案。

除ABT外，新一代NNRTI艾諾韋林(ainuovirine，ANV)也于2021年在國內(nèi)上市。在其已公布尚未發(fā)表的多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中，ANV+2 NNRTI方案顯示出高效的抗病毒活性，治療48周和96周時(shí)病毒抑制率與對照組的EFV+2 NNRTI方案相當(dāng)。在長期服藥的安全性觀察中，ANV在中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血脂代謝異常、肝損害等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于EFV，具有高效、低毒等優(yōu)點(diǎn)。因其在療效和安全性的優(yōu)越表現(xiàn)，ANV已被我國21版艾滋病診療指南采納[21]，適用于成人和青少年的初始治療。目前含ANV的復(fù)方單片制劑已于2021年底進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望使服藥的便捷性得到進(jìn)一步提升從而提高患者依從性。

NRTI藥物阿茲夫定(azvudine，F(xiàn)NC)是另一個(gè)值得期待的新藥。FNC為國內(nèi)自主研發(fā)的第2代NRTI，不同于其他NRTI，F(xiàn)NC可同時(shí)作用于HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶和vif蛋白，可雙靶點(diǎn)阻斷HIV生命復(fù)制周期。體外的試驗(yàn)表明，F(xiàn)NC具有較長的半衰期并對常見的NRTIs耐藥M184V仍有較高的抗病毒活性[32-33]，可作為M184V耐藥突變患者的替代選擇。2021年7月，F(xiàn)NC在國內(nèi)獲批上市，適用于治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。近期，F(xiàn)NC多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，后續(xù)的抗病毒療效及安全性數(shù)據(jù)值得持續(xù)關(guān)注。

3 展望

經(jīng)過30余年HIV抗病毒藥物的更新?lián)Q代，我國AIDS患者已經(jīng)進(jìn)入“三駕馬車齊驅(qū)并進(jìn)”時(shí)代，可以獲得療效好、耐藥少、安全、易耐受、服用方便且個(gè)性化方案。然而，ART并不能徹底根除HIV，HIV感染者需終身用藥，面臨著長期用藥帶來的不良反應(yīng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)、高昂藥物成本和HIV感染污名化等挑戰(zhàn)。治愈AIDS成為科學(xué)家和臨床醫(yī)生的夢想。目前艾滋病治愈策略包括早期抗病毒治療、免疫治療、病毒存儲(chǔ)庫的激活和清除、干細(xì)胞移植和基因編輯等。國內(nèi)已在嵌合抗原T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T)、病毒存儲(chǔ)庫激活等方面探索AIDS治愈策略，但均以失敗告終[34]。同時(shí)，我國自主研發(fā)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥仍比較少，ART過多依靠進(jìn)口藥品。因此，我國ART和AIDS治愈任重道遠(yuǎn)，亟需大力發(fā)展科研，促進(jìn)創(chuàng)新力。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明：何耀祖、陳曉婷：論文撰寫；陳景良、郭朋樂：資料收集整理；李凌華：總體設(shè)計(jì)、審校及修改。