廣東省醫(yī)學會兒科分會腎臟風濕病學組，廣東省兒童腎臟風濕病?？坡撁?/p>

執(zhí)筆單位：中山大學附屬第一醫(yī)院(廣東廣州 510062) 執(zhí)筆人：裴瑜馨，林知朗，陳麗植，姜夢婕，許園園，容麗萍，蔣小云△ 參編單位、編者和顧問專家名單(詳見文末)

新型冠狀病毒感染在全球廣泛流行，對兒童健康造成了巨大的影響。2023年1月8日，我國將新型冠狀病毒感染(COVID-19)正式列入法定乙類傳染病管理范疇。新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒，SARS-CoV-2)感染不但會造成呼吸道感染，還可以引起機體免疫反應和腎臟損傷，對腎臟風濕性疾病兒童的管理提出了新的挑戰(zhàn)。為加強兒科醫(yī)師對腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染的認識并指導管理，廣東省醫(yī)學會兒科分會腎臟風濕病學組和廣東省兒童腎臟風濕病?？坡撁藚⒖紘倚l(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》，結合國內外最新研究證據和我省腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染的調研數據，特制定《腎臟風濕性疾病兒童合并新型冠狀病毒感染相關管理的專家共識》，以供兒科醫(yī)師臨床診療工作時參考。

問題一：腎臟風濕性疾病兒童罹患新冠病毒感染風險是否增加？

關于新冠病毒流行對腎臟風濕性疾病兒童影響的研究數據有限，尤其是Omicron變異株流行后。現有大多數報道表明，腎臟風濕性疾病兒童罹患新冠病毒感染的風險并未增加。

來自成人新冠病毒感染的研究顯示，風濕免疫性疾病、慢性腎臟病、長期使用免疫抑制劑是新冠病毒感染的高危因素。與健康兒童相比，接受免疫抑制劑治療的腎病綜合征兒童新冠病毒感染率在過去的幾個月內迅速上升[1]，廣東省腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染的情況也如此。薈萃分析顯示，自身免疫性疾病患者發(fā)生新冠病毒感染的風險顯著增加，尤其是接受糖皮質激素治療的患者[2]。既往研究表明，原發(fā)性腎病綜合征兒童合并新冠病毒感染率為25.8%～34.7%[3-4]。據廣東省醫(yī)學會兒科分會腎臟風濕病學組和廣東省兒童腎臟風濕病?？坡撁说膯柧碚{查顯示，廣東省腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染發(fā)生率為62.0%(277/447)。Weinbrand-Goichberg等[3]研究顯示，激素治療、免疫抑制劑治療和(1年內的)利妥昔單抗治療均不增加新冠病毒感染風險；而家庭成員數多(>7人)、接觸家庭內新冠病毒感染患者可導致腎臟病兒童新冠病毒感染風險增加，我們的調研數據也顯示腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染多為家庭成員間傳播所致。因此，在共同居住者發(fā)生新冠病毒感染時，應采取保護性措施，預防腎臟風濕性疾病兒童發(fā)生新冠病毒感染。

問題二：腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染時是否更易出現重癥感染？

成人研究表明，慢性腎臟病和風濕免疫性疾病患者發(fā)生嚴重新冠病毒感染的風險明顯增加[5-7]，但現有關于兒童新冠病毒感染的研究顯示，腎臟風濕性疾病兒童，包括免疫抑制狀態(tài)患兒發(fā)生嚴重新冠病毒感染的風險較低。成人研究表明透析患者新冠病毒感染死亡率明顯升高[8]，尚缺乏大樣本兒童的研究。

一項多中心研究在意大利新冠病毒感染流行期間(2020年2月20日至4月15日)觀察了1 572例慢性腎臟病兒童新冠病毒感染情況，其中288例曾接受腎移植治療，無患兒出現嚴重新冠病毒感染[9]。Morello等[4]的研究納入176例原發(fā)性腎病綜合征兒童，從新冠病毒感染流行開始至2022年5月，61例(34.7%)合并新冠病毒感染，但均為無癥狀感染或癥狀較輕，無住院或死亡病例。Angeletti等[1]隨訪了228例曾使用抗CD20單抗或霉酚酸酯治療的腎病綜合征患者，12.7%(29/228)合并新冠病毒感染者均預后良好，無一例需住院治療。Weinbrand-Goichbery等[3]報道了51例合并新冠病毒感染的腎臟病患兒，其中2例患兒有二次新冠病毒感染，均未出現嚴重感染。成人研究表明，透析患者新冠病毒感染死亡率是非透析者的4倍；在新冠流行早期，透析患者感染后死亡率達20%～26%[8]。但兒童透析患者較少，未觀察到這個現象。廣東省問卷調查顯示，腎臟風濕性疾病兒童合并嚴重新冠病毒感染的發(fā)生率為2.5%(7/277)。

問題三：新冠病毒感染是否增加腎臟風濕性疾病兒童病情活動的風險？

目前研究表明，新冠病毒感染導致兒童原發(fā)性腎病綜合征復發(fā)的風險較低[4]，導致腎移植患兒出現嚴重移植并發(fā)癥的風險也較低[10]。提示新冠病毒感染并未增加腎臟風濕性疾病兒童病情活動的風險。

在Morello等[4]的研究中61例原發(fā)性腎病綜合征兒童合并新冠病毒感染，其中7例患兒在感染后尿蛋白陽性，但僅1例符合復發(fā)標準，且經激素治療后快速緩解。Varnell等[10]觀察了109例合并新冠病毒感染的腎移植患兒，發(fā)現與感染相關的移植物丟失或死亡的發(fā)生率均小于1%。目前仍缺乏專門針對IgA腎病(IgAN)、狼瘡性腎炎(LN)、紫癜性腎炎和抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性腎炎患兒在新冠病毒感染后病情活動或復發(fā)風險的研究資料。廣東省問卷調查顯示，在合并新冠病毒感染后，腎臟風濕性疾病兒童原發(fā)病的復發(fā)率為19.2%(86/447)，其中IgAN復發(fā)率最高，為27.9%(12/43)；其次為腎病綜合征，復發(fā)率為20.6%(63/306)。

問題四：新冠病毒感染對健康兒童腎臟有何影響？

對于無腎臟基礎病的新冠病毒感染患兒，不同變異株流行時期的腎臟并發(fā)癥存在差異，總體發(fā)生率低于成人。腎臟受累的主要臨床表現為急性腎損傷(AKI)、腎病或非腎病水平蛋白尿和溶血尿毒綜合征等；病理改變類型以塌陷性腎小球病(又稱COVID-19相關性腎炎，COVAN)、血栓性微血管病(TMA)、急性腎小管壞死(ATN)、局灶性節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、急性間質性腎炎(AIN)、微小病變型腎病(MCD)、IgAN、ANCA相關性腎炎和狼瘡性腎炎(LN)等多見[11-15]。此外，在合并多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)的新冠病毒感染患兒中AKI發(fā)生率高，可達20%[16]。Bjornstad等[12]針對兒童新冠病毒感染腎臟并發(fā)癥的綜述認為，新冠病毒感染住院患兒腎損傷可由微血栓、TMA和病毒產生的某些直接腎毒性導致。Tripathi等[16]的系統(tǒng)綜述納入11項研究，發(fā)現MIS-C患兒的AKI發(fā)生率約為20%，AKI的發(fā)生與較高的死亡率相關。滕蘭波等[17]的研究納入2022年天津Omicron變異株流行期間113例非重型且既往無慢性腎臟病(CKD)的新冠病毒感染患兒，在康復期檢查發(fā)現的腎臟并發(fā)癥主要為腎性血尿(5.4%)、蛋白尿(8.0%)、病理管型(19.6%)和腎小球濾過率輕度下降(6.2%)，但其發(fā)生率低于成人。

問題五：腎臟風濕性疾病兒童出現哪些情況時，家長需考慮新冠病毒感染？

在新冠病毒流行期內，若患兒新出現以下癥狀，應懷疑新冠病毒感染[18]：(1)全身表現：以發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛為主；(2)呼吸系統(tǒng)表現：以咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等癥狀多見，少數出現聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽、吸氣性喉鳴、呼吸困難等急性喉炎、喉氣管炎或肺炎癥狀；(3)消化道系統(tǒng)表現：以食欲下降、嘔吐、腹瀉為主；(4)神經和精神系統(tǒng)表現：如頭痛、肌痛易激惹、嗅覺或味覺下降減退等，少數可出現睡眠異常、認知功能障礙、焦慮抑郁情緒、沖動攻擊行為、驚厥發(fā)作、意識障礙或運動或感覺障礙等；(5)循環(huán)系統(tǒng)表現：少數可出現面色蒼白或青灰、紫紺、反應差、胸悶和心悸等；(6)皮膚系統(tǒng)表現；(7)MIS-C表現：少數患兒出現，主要表現為發(fā)熱(>38℃)超過3 d并出現多系統(tǒng)器官受累表現。

若患兒同時具有流行病學史，如發(fā)病前14 d內接觸新冠病毒感染者或聚集性發(fā)病[家庭、班級等場所內出現2例以上發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀病例]，則感染的可能性大。建議腎臟風濕性疾病兒童家中適當儲備新冠檢測抗原試劑盒，如檢測結果陽性，可考慮有新冠病毒感染，必要時可到正規(guī)醫(yī)療機構進行新冠核酸檢測確認。

問題六：如何診斷新冠病毒感染？

兒童新冠病毒感染需要根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查等綜合分析后作出診斷。參照《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識(第五版)——應對奧密克戎變異株》[18]，診斷標準如下:(1)具有新冠病毒感染的相關臨床表現。(2)具有以下1種或以上病原學、血清學檢查結果：①新冠病毒核酸檢測陽性；②新冠病毒抗原檢測陽性；③新冠病毒分離、培養(yǎng)陽性；④恢復期新冠病毒特異性IgG抗體水平為急性期4倍或以上。

問題七：腎臟風濕性疾病兒童懷疑新冠病毒感染，是否可居家觀察？

在Omicron變異株流行期，與正常兒童類似，腎臟風濕性疾病兒童發(fā)生新冠病毒感染后大多屬于輕癥病例，此時可居家觀察，對癥處理。少部分患兒可出現原發(fā)病病情波動，但感染好轉后多可緩解。

未發(fā)生新冠病毒感染的緩解期患兒，門診復診計劃可考慮暫時轉為遠程醫(yī)療或線上問診。應注意提前準備：目前患兒病情及詳細用藥清單；準確測量的血壓和體重等數值；必要時在醫(yī)師指導下至當地有條件的醫(yī)療機構提前進行相關的血液和尿液檢測。感染新冠病毒的患兒，輕癥病例可居家治療，加強休息，攝入足夠的營養(yǎng)和水分，避免繼發(fā)感染?？赏ㄟ^遠程醫(yī)療或線上問診咨詢兒童腎臟科醫(yī)師對新冠病毒感染相關藥物的使用建議，避免擅自盲目調整原發(fā)病治療方案。同時，家長應密切留意患兒是否出現需到醫(yī)院就診的情況(見問題八)。

在新冠病毒流行早期，加拿大腎臟病學會針對成人及兒童腎小球疾病患者提出了管理建議[19-20]：患者應按照原發(fā)病復診計劃復診，在病情及條件允許下考慮使用遠程醫(yī)療；線上復診前應準備必要的檢測結果、當前用藥方案及血壓和體重測量值等。

問題八：腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染后，何時需醫(yī)院就診？

《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識(第五版)——應對奧密克戎變異株》中兒童重癥新冠病毒感染的預警指標——臨床特征包括[18]：(1)持續(xù)高熱3～5 d 不退、病程>1 周且癥狀、體征無改善或進行性加重者；(2)呼吸急促，除外發(fā)熱和哭吵的影響；(3)靜息狀態(tài)下，指氧飽和度(SpO2)≤95%；(4)出現精神反應差、驚厥后意識障礙等；(5)末梢毛細血管充盈時間延長；(6)出現嚴重的消化道癥狀如嘔吐、腹瀉和腹痛等。若出現以上預警情況，應及時就醫(yī)。此外，若新冠病毒感染癥狀嚴重影響正常生活或睡眠，也應考慮就醫(yī)。

對于基礎疾病，如患兒出現以下情況需要到醫(yī)院就診：感染前病情穩(wěn)定的患兒，出現水腫、少尿、排泡沫尿、肉眼血尿、關節(jié)痛，血壓明顯升高，試紙自測尿蛋白達3+以上，或其他高度提示原發(fā)病復發(fā)的情況；腎臟病仍處于活動期的患兒；正在使用或近期停用糖皮質激素治療的患兒，出現腎上腺危象表現，如乏力、納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等早期表現，或嗜睡、精神淡漠、煩躁、神志不清甚至昏迷等危重表現者，或出現不能解釋的全身不適，或心悸、胸悶、面色轉差。

由于新冠病毒感染病情的惡化和腎臟病病情的波動不一定出現在感染的早期，居家觀察治療者應在新冠病毒感染全過程中均密切觀察患兒有無上述臨床表現。

問題九：腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染時，是否需停用激素和(或)免疫抑制劑？

與成人及腫瘤化療兒童研究不同，目前尚無足夠證據證實激素或免疫抑制劑會顯著增加腎臟風濕性疾病兒童發(fā)生嚴重新冠病毒感染的風險，也缺乏該人群在新冠病毒感染后減少激素或免疫抑制劑治療的獲益研究。要注意的是，減少原有治療可能會導致原發(fā)病病情波動甚至復發(fā)。此外，重癥新冠病毒感染者可能需要使用更大劑量的激素治療。因此，建議對每個新冠病毒感染患兒的原發(fā)病治療方案個體化考慮，結合原發(fā)病病情、新冠病毒感染情況及當前原發(fā)病治療方案等進行綜合評估。對于無癥狀或輕癥新冠病毒感染患兒，可考慮繼續(xù)當前原發(fā)病治療方案，但應密切監(jiān)測新冠病毒感染病情變化及有無出現重癥預警指標；對于重癥感染的住院患兒，激素的使用可參考《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》中的指導，而免疫抑制劑的使用需結合患兒病情個體化調整直至病情控制，必要時多學科會診制定適于患兒的免疫抑制治療方案。對于所有感染的患兒，在病情未緩解前，在成人研究中被廣泛認為風險較高的治療方案(如利妥昔單抗等B細胞耗竭治療)應暫緩進行。對使用風險較高的免疫抑制劑的患兒應強調日常防護以減少感染率。無論是否調整原發(fā)病治療方案，非住院患兒應加強對原發(fā)病的監(jiān)測，推薦腎臟病兒童居家監(jiān)測時采用尿試紙法。

成人研究顯示，B細胞耗竭治療與重癥新冠病毒感染有較大的關聯性，其他多種免疫抑制劑治療引起重癥新冠病毒感染的風險仍存在爭議。一篇針對新冠流行期間兒童原發(fā)性腎病綜合征管理的專家建議[21]認為，未感染者、無癥狀感染者及輕癥感染者可繼續(xù)免疫抑制治療，無需立即住院，但感染者應密切監(jiān)測腎病綜合征是否復發(fā)；嚴重感染的患兒應住院并減少免疫抑制劑治療；建議按照目前的腎病綜合征指南處理新冠病毒感染相關的腎病綜合征復發(fā)。

問題十：腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染時，是否需要抗生素治療？

抗菌藥物對新冠病毒無效，應避免使用抗菌藥物，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物[18]。由于腎臟風濕性疾病兒童多為免疫抑制個體，在新冠病毒感染過程中可能合并其他病原體感染，如細菌、真菌或支原體等。對高度懷疑或明確有繼發(fā)感染者，建議盡早根據當地病原譜特點經驗性選擇抗菌藥物，或根據病原體檢測結果應用相應抗菌藥物治療，注意結合影像(如胸片或者CT)結果、CRP及PCT等感染指標綜合評估。

問題十一：新冠病毒感染是否增加腎臟風濕性疾病兒童血栓形成的風險？

新冠病毒感染可引起出凝血功能異常，主要表現為高凝狀態(tài)及血栓形成傾向，少數存在出血傾向[22]。部分腎臟風濕性疾病本身即易于并發(fā)血栓形成，如腎病綜合征、抗磷脂綜合征等。然而，關于腎臟風濕性疾病兒童合并新冠病毒感染與血栓形成的相關性，目前仍僅限于個案報道，尚無證據表明需要加強預防性抗凝治療的強度。Cristoforo等[23]報道了1例11歲腎病綜合征兒童，在合并新冠病毒感染時出現肺栓塞。Hussein等[24]發(fā)現1例20歲男性在新冠病毒感染后出現腎病綜合征復發(fā)，并伴有多處內臟靜脈血栓形成。因此，建議對于合并新冠病毒感染的腎臟風濕性疾病兒童，警惕病程中血栓形成可能，適當增加凝血功能包括D-二聚體的復查頻率。若有預防性抗凝治療指征時，及時啟動抗凝治療，且在抗凝期間動態(tài)觀察，警惕出血傾向。

問題十二：對于在新冠病毒感染康復期的腎臟風濕性疾病兒童，有哪些注意事項？

新冠病毒感染康復期的腎臟風濕性疾病兒童，居家環(huán)境應注意保溫保濕，室內溫度宜維持在23～26℃，濕度為45%～60%，年齡越小，濕度應越大。應定時通風，保持空氣流通。房間通風時，可將患兒轉移至其他房間，避免受涼。通風時間在20～30 min為宜，不宜長時間通風。通風結束后，待房間溫度合適后再進入。應保持良好的生活作息，保證充足的睡眠和休息。注意監(jiān)測患兒的生命體征，對于心率明顯高于基礎值的，建議給予保護心肌的治療。在早期康復階段，睡眠時間應比平時增加。睡前可聽舒緩音樂或在家長陪伴下入睡。不宜讓康復期患兒過度興奮和疲勞。建議康復期學齡兒童適當減少學習量，減少使用電腦和手機的時間。居室睡眠環(huán)境避免強光和噪音。不宜前往相對封閉，人員流動大的公共場所。外出應佩戴口罩，以減少人員流動帶來的可能交叉感染風險。外出活動后回家應更換衣物，洗手洗臉。注意合理飲食。避免生冷、辛辣、油炸、油膩、深加工食物，注意優(yōu)質蛋白及蔬菜水果及水分的適量補充，不吃過期、隔夜食物。注意監(jiān)測腎臟風濕性疾病有無反復或復發(fā)，并注意監(jiān)測有無新冠病情感染復陽或持續(xù)癥狀情況。如出現不能用新冠感染以外其他病原解釋的持續(xù)癥狀，需要注意長期新冠感染[25]，必要時需要多學科評估診治。

對于未接種新冠疫苗的患兒，新冠病毒感染后6個月可考慮接種新冠疫苗(注意不同種類疫苗接種注意事項)。對于需要接種或補種其他免疫規(guī)劃疫苗的患兒，在新冠感染痊愈且無疫苗接種禁忌的情況下可以正常接種或補種。對于無癥狀感染患兒，建議在核酸轉陰14 d后行接種或補種。

利益相關聲明：共識不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明：通信作者組織撰寫共識并最終審核定稿等；執(zhí)筆人負責查找證據撰寫共識等；參編者對共識進行修改并提出建議等；顧問專家對共識進行了審核性閱讀等。