姜超,薛亞楠,曹雨清,董菊,王均琴,楊東清,李國春

(南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院,江蘇 南京 210023)

過敏性紫癜又稱亨-舒綜合征(Henoch-Schonlein syndrome,HSP),是一種由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身中小血管炎綜合征,臨床表現(xiàn)為特征性皮炎,常伴關(guān)節(jié)、消化道及腎臟等多系統(tǒng)器官損害[1]。國外統(tǒng)計,HSP在小兒的發(fā)病率為13.5/10萬～18.0/10萬[2],是兒童中發(fā)病最高的血管炎[3]。目前HSP的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確,臨床上主要以西醫(yī)對癥支持治療為主,但療效欠佳,且存在易反復(fù)及易累及腎臟引起腎損害的可能[4]。國醫(yī)大師周仲瑛教授針對血液類相關(guān)疾病，創(chuàng)立了瘀熱論。周老認(rèn)為該病并非簡單的瘀血加血熱，而是瘀熱相搏，膠結(jié)為患，結(jié)合本病出血的特征，屬于瘀熱血溢證，認(rèn)為其治療當(dāng)涼血化瘀。犀角地黃湯作為公認(rèn)的涼血散瘀代表方被廣泛用于治療多種出血、紫癜等疾病，取得了良好的療效。多項臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)都對犀角地黃湯聯(lián)合西藥常規(guī)對癥治療的效果與安全性進(jìn)行了研究[5],本文采用PRISMA聲明的程序和方法,對犀角地黃湯聯(lián)合西藥治療過敏性紫癜的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價,為犀角地黃湯在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病中的臨床實(shí)踐提供充分的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索PubMed、Medline、EMbase、Cochrane圖書館的臨床對照試驗(yàn)注冊庫、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CMB)、中國知網(wǎng)(CNKI)、重慶維普(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)語種限為中文和英文。檢驗(yàn)時限:截止到2020年10月18日。中文檢索詞為“犀角地黃湯”“過敏性紫癜”;英文檢索詞為“Xijiao Dihuang”“anaphylactoid purpura”“Henoch-Schonlein purpura”“allergic purpura”。

中文檢索式如下:#1:犀角地黃湯;#2:過敏性紫癜;#3:#1 AND #2。

英文檢索式如下:#1:Xijiao Dihuang;#2:"anaphylactoid purpura" OR "Henoch-Schonlein purpura" OR "allergic purpura";#3:#1 AND #2。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①所有納入文獻(xiàn)均為RCT研究,且參比的試驗(yàn)組為西藥常規(guī)對癥治療附加犀角地黃湯,對照組為單純的西藥常規(guī)對癥治療;②研究對象為確診的過敏性紫癜患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實(shí)用兒科學(xué)》[6]《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表的研究;②無法提取有效數(shù)據(jù)的研究。③研究結(jié)論有明顯爭議的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

評價療效的結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、復(fù)發(fā)率;皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、消化道反應(yīng)、紫癜等臨床癥狀消失的時間。療效評價參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。治愈:相關(guān)癥狀、體征完全消失,且相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示恢復(fù)正常;顯效:癥狀、體征基本消失,皮膚紫癜的減少程度>60%,相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示癥狀顯著改善;有效:癥狀、體征明顯緩解,皮膚紫癜減少程度為30%～60%,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示好轉(zhuǎn);無效:癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查與治療前比較均無明顯差異?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。評價安全性的指標(biāo)主要是不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價納入研究的偏倚風(fēng)險,然后相互核對。若有分歧,相互協(xié)商解決。提取的資料包括:①研究基本情況、患者基線情況;②干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo),不良反應(yīng)發(fā)生情況;③研究設(shè)計、盲法、分配隱藏等。根據(jù)作者的名字、單位、具體的干預(yù)措施及基金項目編號等判斷是否重復(fù)文獻(xiàn),如果是重復(fù)文獻(xiàn)，則選取樣本量較大的文獻(xiàn),排除樣本量較小的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法評價文章的質(zhì)量。評價內(nèi)容包括:①分配方案是否隨機(jī);②分配方案是否隱藏;③對研究對象和研究人員是否采用盲法;④對結(jié)果評價者是否采用盲法;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;⑥其他。上述每個條目按低風(fēng)險、不清楚風(fēng)險、高風(fēng)險進(jìn)行判定。依據(jù)GRADE系統(tǒng)對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級,主要評價研究的局限性、結(jié)果的不一致性、證據(jù)的間接性、結(jié)果的不準(zhǔn)確性以及發(fā)表偏倚等5個降級條件和大效應(yīng)量、劑量反應(yīng)關(guān)系以及可能降低療效的混雜因素等3個升級條件,將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個級別。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出531篇文獻(xiàn),通過去除重復(fù)文獻(xiàn)300篇,閱讀文題和摘要排除158篇,通過閱讀全文剔除了2篇重復(fù)發(fā)表,28篇非RCT文獻(xiàn),以及犀角地黃湯聯(lián)合其他藥物使用的RCT研究,只保留了試驗(yàn)組犀角地黃湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對照組為單純西藥常規(guī)治療的RCT研究。最終納入23篇符合要求的RCT研究,時間跨度從2003年到2020年,樣本量范圍從40例到180例,共計1 919例患者,其中試驗(yàn)組991例,對照組928例。主要評價指標(biāo)有總有效率、復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)率和皮疹、紫癜、腹痛、消化道反應(yīng)、關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀的消退時間。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。文獻(xiàn)納入資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig. 1 Literature screening process and results

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征±s)Table 1 Basic characteristics of the included study literature

(續(xù)表)

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的標(biāo)準(zhǔn)RCT證據(jù)的偏倚風(fēng)險評價工具,對所納入的23篇研究進(jìn)行質(zhì)量評價。其中有8項研究報告了使用隨機(jī)數(shù)字法,其余未說明。所有研究對分配隱藏均描述不清楚,對于干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)有具體介紹。各項研究的偏倚風(fēng)險評價匯總見圖2～3。

圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig.2 Risk of bias graph

圖3 偏倚風(fēng)險匯總Fig.3 Risk of bias summary

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共納入22項研究,RD范圍為0.07～0.35。其中有15項研究2組總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義,7項研究尚未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義。Meta分析顯示相較于單純的西藥治療方式,聯(lián)合了犀角地黃湯的中西結(jié)合療法的總有效率提高了18%[RD=0.18，95%CI(0.15，0.21)，P<0.01]。結(jié)果見圖4。

圖4 總有效率森林圖Fig.4 Forest plot of total effective rate

2.3.2 復(fù)發(fā)率 23項研究中有6項研究進(jìn)行了隨訪調(diào)查,報告了復(fù)發(fā)率的情況,其中有4項研究隨訪了6個月,另外2項研究分別隨訪了2個月和8個月。我們對隨訪了6個月的研究進(jìn)行了Meta分析,結(jié)果顯示相較于單純的西藥治療方式,聯(lián)合了犀角地黃湯的中西結(jié)合療法在復(fù)發(fā)率方面降低了17% [RD=-0.17, 95%CI(-0.334 5，-0.004 2)，P<0.05]。結(jié)果見圖5。

圖5 復(fù)發(fā)率森林圖Fig.5 Forest plot of recurrence rate

2.3.3 臨床癥狀消退時間 23項研究中分別有5項研究報告了紫癜消退時間,4項研究報告了皮疹消退時間,5項研究報告了消化道癥狀消退時間,7項研究報告了腹痛消退時間,8項研究報告了關(guān)節(jié)腫痛消退時間。Meta分析顯示相較于單純的西藥治療方式,聯(lián)合了犀角地黃湯的中西結(jié)合療法平均可以減少6.7 d的紫癜消退時間[MD=-6.73,95%CI(-10.58,-2.89),P<0.01]，3.1 d的皮疹消退時間[MD=-3.08，95%CI(-4.25，-1.92)，P<0.01]，3.5 d的消化道癥狀消退時間[MD=-3.49,95%CI(-5.54,-1.43),P<0.01]、2 d的腹痛消退時間[MD=-1.97，95%CI(-2.23，-1.71)，P<0.01]，6.6 d的關(guān)節(jié)腫痛消退時間[MD=-6.60，95%CI(-8.88，-4.31)，P<0.01]。結(jié)果見圖6～10。

圖6 紫癜消退時間森林圖Fig.6 Forest plot of purpura regression time

圖7 皮疹消退時間森林圖Fig.7 Forest plot of rash regression time

圖8 消化道癥狀消退時間森林圖Fig.8 Forest plot of gastrointestinal symptoms regression time

圖9 腹痛消退時間森林圖Fig.9 Forest plot of abdominal pain regression time

圖10 關(guān)節(jié)腫痛消退時間森林圖Fig.10 Forest plot of joint swelling and pain regression time

2.3.4 安全性評價 23項研究中有8項研究報告了不良反應(yīng)情況,不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、惡心、嘔吐、食欲不振等。Meta分析顯示相較于單純的西藥治療方式,聯(lián)合了犀角地黃湯的中西結(jié)合療法可以減少5%的不良反應(yīng)率[RD=-0.05，95%CI(-0.090 5，-0.004 7)，P<0.01],結(jié)果見圖11。

圖11 不良反應(yīng)率森林圖Fig.11 Forest plot of adverse reaction rate

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

根據(jù)GRADE證據(jù)等級評價,系統(tǒng)對納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評級,結(jié)果顯示犀角地黃湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療過敏性紫癜對提高總有效率,縮短皮疹消退和腹痛時間,降低不良反應(yīng)率4個證據(jù)為中等質(zhì)量;對縮短關(guān)節(jié)腫痛消退時間為低質(zhì)量;對降低復(fù)發(fā)率,縮短紫癜和消化道癥狀消退時間3個證據(jù)為極低質(zhì)量。證據(jù)概要表見表2。

表2 犀角地黃湯聯(lián)合西藥治療過敏性紫癜GRADE證據(jù)評價Table 2 GRADE evidence evaluation of Xijiao Dihuang decoction combined with western medicinefor the treatment of anaphylactoid purpura

2.5 發(fā)表偏倚

以總有效率為例檢測文獻(xiàn)的偏倚,漏斗圖提示散點(diǎn)分布基本對稱,說明無明顯發(fā)表偏倚,總有效率漏斗圖見圖12。

圖12 總有效率漏斗圖Fig.12 Funnel plot of total effective rate

3 討論

本研究主要針對犀角地黃湯聯(lián)合西藥治療過敏性紫癜的療效與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。通過Meta分析,我們發(fā)現(xiàn)相較于單純的西藥治療方式,聯(lián)合了犀角地黃湯的中西結(jié)合療法的總有效率提高了18%,6個月的復(fù)發(fā)率降低了17%,紫癜消退時間平均可以減少6.7 d,皮疹消退時間減少了3.1 d,消化道癥狀消退時間減少了3.5 d,腹痛消退時間減少了2 d,關(guān)節(jié)腫痛消退時間減少了6.6 d,不良反應(yīng)率降低了5%。

本研究中總體有效率若以O(shè)R值進(jìn)行合并,則OR值為5.94低于之前報道的7.67[5]。同時我們對隨訪6個月的研究進(jìn)行了復(fù)發(fā)率的Meta分析,結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率降低了17%,若以O(shè)R值進(jìn)行合并,則OR值為0.2,與之前報道的0.25接近。此外,本研究還對紫癜、皮疹、消化道癥狀、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛等的消退時間進(jìn)行了Meta分析。這在之前的文獻(xiàn)中尚未有報道。

在檢索文獻(xiàn)過程中,我們發(fā)現(xiàn)相對于犀角地黃湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療,單純比較犀角地黃湯與西藥治療的RCT研究相對較少,同時還存在少數(shù)犀角地黃湯聯(lián)合其他藥物,例如銀翹散[30]、十灰散[31]、五味消毒飲[32]、醋酸潑尼松片[33]等的研究。由于實(shí)際治療過程復(fù)雜多變,為了避免引入異質(zhì)性,故我們將干預(yù)措施鎖定在試驗(yàn)組為犀角地黃湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療,對照組為西藥常規(guī)治療的RCT研究。在進(jìn)行系統(tǒng)評價的過程中,我們發(fā)現(xiàn)所納入的文獻(xiàn),在療效評價標(biāo)準(zhǔn)上并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),22項報告了總有效率的研究中,有11項采用了中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn),其他的研究采用了美國風(fēng)濕病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)、血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)、過敏性紫癜中醫(yī)診療指南等。通過比對各種標(biāo)準(zhǔn),我們發(fā)現(xiàn)各個標(biāo)準(zhǔn)在統(tǒng)計總有效率時定義上具有較好的一致性。但是為了更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乇容^各項研究的結(jié)果,今后的研究中還是需要采取統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。此外,從納入文獻(xiàn)的特征上看,大部分研究納入的患者年齡在14歲以下,少數(shù)研究納入患者年齡上限達(dá)到了35歲,雖然各個研究的平均年齡均在6～14歲左右,但是部分原始研究納入的成年患者也給療效評價引入了異質(zhì)性,我們以平均年齡是否大于10歲進(jìn)行分組,對腹痛消退時間與關(guān)節(jié)腫痛消退時間2項指標(biāo)進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)年齡可以很好地解釋2項指標(biāo)中的異質(zhì)性。但是由于原始研究中并未對年齡進(jìn)行分層報告療效,故我們無法對年齡因素做更深入的分析,這是也是本次研究的局限性之一。此外,我們還以研究質(zhì)量的高低對紫癜消退時間、消化道癥狀消退時間進(jìn)行了亞組分析,發(fā)現(xiàn)研究質(zhì)量可以很好地解釋其中的異質(zhì)性。研究質(zhì)量越高,所得的效應(yīng)差異越小。再者,由于實(shí)際治療過程復(fù)雜多變,在犀角地黃湯主方使用的過程中多有加減,且療程多有不固定,這也是導(dǎo)致本次研究中有些指標(biāo)具有較大異質(zhì)性的原因之一。

本研究所納入的文獻(xiàn),多采用隨機(jī)化分組的方法,但是只有少數(shù)研究交代了隨機(jī)化的方法,并且沒有交代分配隱藏和盲法的具體細(xì)節(jié),其中將會引入潛在的偏倚風(fēng)險。23項研究中只有6項研究報告了具體的隨訪時間和隨訪情況,為了更好地評價聯(lián)合犀角地黃湯的中西醫(yī)結(jié)合療法在降低復(fù)發(fā)率方面的貢獻(xiàn),還需要更多的RCT研究按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行隨訪并報告結(jié)果。

鑒于本次研究中所碰到的問題,希望未來關(guān)于聯(lián)合犀角地黃湯的臨床RCT研究可以采用統(tǒng)一的診斷療效評價標(biāo)準(zhǔn),并統(tǒng)一治療時間、觀察時間、隨訪時間以及在方法學(xué)質(zhì)量以及報告的規(guī)范性上有進(jìn)一步的提高。