彭 真,寧會彬,李 寬,尚 佳

世界衛(wèi)生組織(WHO)提出,到2030年將慢性病毒性肝炎發(fā)病率和死亡率分別降低90%和65%的目標。隨著治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物的普及應(yīng)用,占全球30%(約8100萬)HBsAg陽性中國乙型肝炎的疾病負擔(dān)將為實現(xiàn)WHO所定的戰(zhàn)略目標提出了挑戰(zhàn)。我國可能還存在一些未被診斷或未接受治療的HBV感染者。新近發(fā)表的一些研究細化了慢性HBV感染者的臨床分期,并建議應(yīng)該給予最適合的治療方案?！稊U大慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治療的專家意見》[1]是基于我國口服抗HBV藥物價格大幅降低的背景下,為現(xiàn)今慢性HBV感染診療領(lǐng)域重要的推薦意見,結(jié)合2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》,為我國CHB患者的治療策略提出了指導(dǎo)意見。本文重點介紹血清HBeAg陽性的高病毒載量(HBV DNA>7lg u/L)的慢性HBV感染者的感染分期和治療策略。

1 血清HBeAg陽性且高病毒載量的慢性HBV感染者的臨床分期

1.1 抗病毒范圍擴大 多國指南發(fā)布,不論血清HBeAg狀態(tài)和ALT水平,對于大于30歲,或者存在肝硬化和原發(fā)性肝癌或肝衰竭的慢性HBV感染者,都應(yīng)該接受抗病毒治療。盡管證據(jù)水平較低,但對于年齡在30或40歲的HBeAg陽性、HBV DNA載量高、ALT水平正常的HBV感染者,可以考慮按照2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》的推薦意見處理[2]:凡是HBsAg陽性的患者,如果有肝硬化、肝衰竭、肝癌或其他情況,就需要開始抗病毒治療。對于HBV DNA陽性的感染者,如果ALT升高,或有家族史/30歲以上/肝組織學(xué)G2或F2以上者,也需要開始抗病毒治療。這就意味著,我國已經(jīng)將30歲以上的HBV DNA陽性的慢性HBV感染者全部納入治療,徹底顛覆了既往以血清ALT和HBeAg為標準的抗病毒治療策略。按照最新的中國指南和專家共識,對于治療仍有爭議的地方主要集中在年齡小于30歲、血清HBeAg陽性的不確定期、無肝硬化、無肝癌或無肝衰竭者,是否或何時啟動抗病毒治療。

有一點值得注意,不同的指南對于血清ALT水平正常參考值略有差異[3]。美國肝病研究協(xié)會(AASLD)指南推薦男性為30 IU/和女性為19 IU/L,而 歐洲肝病學(xué)會(EASL)和亞太肝病學(xué)會(APASL)指南堅持使用傳統(tǒng)的參考值,即40 IU/L(不分男女)[4]。去年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的指南指出,血清ALT水平閾值可能受人種、研究人群、研究方法和檢測方法不同而有變化,暫時無法統(tǒng)一,但與2022 年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》的意見相同的是,指南和專家意見均建議在未經(jīng)治療的HBV感染者,應(yīng)該降低啟動抗病毒治療的血清ALT 閾值。

1.2 HBV感染的免疫耐受期和不確定期劃分依據(jù)慢性 HBV感染的病毒學(xué)、生物化學(xué)和組織學(xué)自然史劃分,傳統(tǒng)將慢性HBV 感染劃分為4個期[5,6],即HBeAg 陽性慢性HBV 感染( 也稱免疫耐受期、慢性HBV 攜帶狀態(tài))、HBeAg 陽性CHB( 也稱免疫清除期、免疫活動期)、HBeAg 陰性慢性HBV 感染(也稱非活動期、免疫控制期、非活動性HBsAg攜帶狀態(tài))和HBeAg 陰性CHB(也稱再活動期)。自然病程是復(fù)雜和動態(tài)的。近幾年來,不同于4個傳統(tǒng)慢性HBV感染分期的不確定期[7]被提出,主要要件是初治慢性HBV感染者血清HBV DNA和ALT水平。有研究發(fā)現(xiàn)[7,8],不確定期患者肝硬化和肝細胞癌(HCC)發(fā)生風(fēng)險顯著升高,由此推測近期研究[9,10]認為的疾病進展的“免疫耐受期”患者可能是處于HBeAg陽性的不確定期階段。血清HBeAg高水平一般發(fā)揮免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)作用,使機體免疫系統(tǒng)無法識別HBV感染,不能引起肝組織炎癥活動[11]。因此,HBeAg陽性且高病毒載量的慢性HBV感染多被分到免疫耐受期,HBV DNA載量多處于高位,無肝組織炎癥活動,無需抗病毒治療。因此,血清ALT水平正常的HBeAg陽性且高病毒載量的慢性HBV感染應(yīng)該分為免疫耐受期和不確定期。

目前,關(guān)于慢性HBV感染不確定期的研究主要集中于HBeAg陰性人群,而缺少對血清HBeAg陽性/ALT水平正常不確定期患者的研究。2022年,延安大學(xué)附屬醫(yī)院單中心研究納入了161例血清HBeAg陽性/ALT水平正常的慢性HBV感染者[12],其中72例ALT≤1×ULN者被確定為不確定期,包括以下人群:(1)血清HBV DNA>2×107IU/ml,HBsAg>1× 104IU/ml,肝組織病理學(xué)炎癥為G2～3級和(或)纖維化分期為F2～4期的慢性HBV感染者16例;(2)HBV DNA>2×107IU/ml和HBsAg≤1×104IU/ml的慢性HBV感染者11例;(3)HBV DNA≤ 2×107IU/ml和HBsAg>1×104IU/ml的慢性HBV感染者16例;(4)HBV DNA≤2×107IU/ml和HBsAg≤1×104IU/ml的慢性HBV感染者29例。動態(tài)觀察HBV DNA、HBsAg、HBeAg、抗HBc水平和肝臟硬度測量(LSM)等指標變化,以區(qū)分ALT正常、HBeAg陽性免疫耐受期和不確定期患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清HBV DNA水平與嚴重并發(fā)癥,如肝硬化和HCC發(fā)生的風(fēng)險增加相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn),HBV DNA>2×107IU/ml的不確定期患者肝組織存在明顯炎癥的比例顯著高于HBV DNA≤2×107IU/ml患者。因此,建議對于血清ALT正常、HBeAg陽性、高HBV DNA載量患者定期隨訪,必要時積極進行肝穿刺活檢以免錯過治療時機。在2023年,一項最新的薈萃分析比較了非肝硬化HBeAg陽性CHB患者未治療的耐受期HCC發(fā)病率和病死率以及免疫耐受期分期變化[13],最終納入13項研究,共11903例患者,結(jié)果非肝硬化HBeAg陽性CHB患者未治療的免疫耐受期和接受治療的活動期患者HCC發(fā)病率和病死率相當(dāng),但需要注意的是,耐受期與活動期有相互轉(zhuǎn)化的可能,需要密切監(jiān)測。這項研究還有其他很有意義的發(fā)現(xiàn),即血清HBV DNA載量越高,出現(xiàn)疾病進展的風(fēng)險越低。對于血清HBV DNA載量高低的標準,不同作者給出的結(jié)果不同,有以1×107copies/mL、1×106IU/mL、1×107IU /mL等。這些研究報告了較低的5a和10 a累積發(fā)病率(分別為0.0%～0.5%和1.3%～4.3%)[5,14,15]。這些研究發(fā)現(xiàn)表明,高水平的血清HBV DNA載量應(yīng)被用來定義具有良好長期預(yù)后的真正免疫耐受期[16]。有研究顯示HBV DNA載量為6～7 lg IU/mL的患者HCC發(fā)生風(fēng)險最高,而大于8 lg IU/mL患者HCC發(fā)生的風(fēng)險反而很低。因此,需要進一步的研究以更嚴格的標準定義免疫耐受階段。不同研究對肝硬化的定義也不同。兩項研究使用瞬時彈性成像和纖維化-4指數(shù)評估肝臟硬度值,另一項研究使用AST/血小板比指數(shù)評分診斷肝硬化[17],3項研究以肝穿刺作為診斷標準[5,18,19],在其他研究中,肝硬化的診斷依據(jù)是臨床超聲表現(xiàn)、門靜脈高壓癥的臨床特征、血小板減少癥。

2 HBeAg陽性且高病毒載量的慢性HBV感染者的治療

2.1 一線抗病毒藥物對于抗病毒治療方案的選擇,各種指南沒有太大的變化。一類是核苷(酸)類似物(NAs),如恩替卡韋( entecavir,ETV),富馬酸替諾福韋酯( tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋( tenofovir alafenamidefumarate,TAF)和我國指南推薦的艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)。其他口服藥物被淘汰,因為血清HBV DNA載量與嚴重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險增加相關(guān)?？焖儆行б种撇《緩?fù)制可以使得患者獲得更好的生化學(xué)應(yīng)答,防止疾病進展;另一類是干擾素α治療。我國已批準聚乙二醇化干擾素(Peg-IFN-α)和干擾素α 用于治療CHB患者。我國SWITCH 和NewSwitch 研究[20,21]表明,長期NAs 治療可通過抑制病毒復(fù)制大量耗竭HBV共價閉合環(huán)狀(ccc)DNA,并在一定程度上減少整合的HBV DNA,患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清學(xué)轉(zhuǎn)換且血清HBsAg低于1500 IU/mL 后,加用或換用免疫調(diào)節(jié)藥物如α-干擾素繼續(xù)治療可使較多的患者獲得臨床治愈。

2.2 在研新藥當(dāng)下,還沒有一種藥物可以完全清除感染肝細胞內(nèi)的cccDNA,也是當(dāng)前的抗病毒藥物不能治愈CHB的主要原因。隨著現(xiàn)代醫(yī)藥水平的進步以及對HBV復(fù)制周期的深入了解,不同靶點的新型藥物正處于研發(fā)和臨床試驗階段,有望在不久的將來上市。如何評價新藥的抗病毒療效,觀察其延緩CHB患者疾病進展和獲得功能性治愈(臨床治愈)或理想的臨床治療終點的有效性和安全性的能力,并判斷藥物治療對疾病轉(zhuǎn)歸和結(jié)局(如減少肝硬化、肝功能失代償、HCC 和HBV 相關(guān)肝病死亡等)的影響給出了具體的指南意見[22]。目前,治療CHB的新藥大致分為兩大類[23]。第一類主要針對HBV的生命周期,比如穿入抑制劑(entry inhibitor)Bulevirtide,靶向cccDNA 的CRISPR / Cas9,靶向病毒mRNA等;第二類主要針對宿主的免疫系統(tǒng),包括固有免疫和適應(yīng)性免疫,多為治療性疫苗,比如Gilead 和GlobeImmune公司研發(fā)的GS-4774,目前都還在繼續(xù)研究中。

總之,對于慢性HBV感染者,大部分是需要治療的,剩下的免疫耐受和不確定的人群需要進一步分期,密切的隨訪,及時開始合適的抗病毒治療,防止疾病進展,改善預(yù)后。