張 丹,丁 洋

給予慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者及時有效的抗病毒治療可以阻止或延緩病情進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等。擴(kuò)大CHB抗病毒治療的適應(yīng)證是為了實現(xiàn)我國消除乙型肝炎公共危害的目標(biāo),而高效安全抗病毒藥物的可及性和醫(yī)療費用的大幅度降低也為擴(kuò)大治療提供了保障[1,2]。慢性 HBV 感染自然史的劃分主要依據(jù)病毒學(xué)、生物化學(xué)和組織學(xué)特征等進(jìn)行綜合考慮,CHB患者血清病毒載量與疾病狀態(tài)密切相關(guān)。隨著抗病毒適應(yīng)證不斷擴(kuò)大,將有越來越多的CHB患者接受抗病毒治療。決定抗病毒治療適應(yīng)證的主要指標(biāo)包括病毒載量陽性和血清ALT水平,而未涉及到病毒載量的高低。不同血清病毒載量的CHB患者如何選擇抗病毒藥物治療?病毒載量是反映病毒復(fù)制水平最直接、最特異和最敏感的指標(biāo),并與疾病狀態(tài)密切相關(guān)。針對不同血清病毒載量的CHB患者的抗病毒治療藥物選擇不同且療效也可能不同。低病毒載量的CHB患者是否存在疾病進(jìn)展風(fēng)險?是否能通過抗病毒治療而獲益?高病毒載量CHB患者抗病毒治療可能面臨低病毒血癥(low-level viremia,LLV)風(fēng)險。LLV會增加患者的耐藥、肝纖維化和HCC發(fā)生風(fēng)險。高靈敏度HBV DNA檢測方法具備更低的檢測下限和更廣的線性檢測范圍,有助于發(fā)現(xiàn)LLV并可據(jù)此調(diào)整治療方案。本文旨在闡述CHB患者病毒載量、疾病狀態(tài)和治療策略選擇,以指導(dǎo)臨床醫(yī)生科學(xué)規(guī)范地抗病毒治療,使患者最大程度地獲益。

1 不同血清病毒載量的CHB患者臨床特點

人體感染HBV后會啟動免疫功能清除病毒,但這種反應(yīng)的作用不同使慢性HBV感染者血清HBV DNA載量不同。不同的病毒載量反映慢性HBV感染者可能處于不同的疾病狀態(tài)。血清高水平 HBV DNA的定義尚未統(tǒng)一。高病毒載量多見于HBeAg陽性慢性 HBV 攜帶者,多處于免疫耐受期,年齡較輕,血清HBV DNA載量通常>2×107IU/ml,血清 HBsAg水平通常>1×104IU/ml,但血清ALT和AST持續(xù)正常,肝組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化[3]。2017 年《歐洲肝病學(xué)會(EASL)臨床實踐指南:HBV 感染管理》將高病毒載量定義為 HBV DNA >7 lg IU/mL[4]。在全球開展的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)Ⅲ期臨床試驗將高病毒載量分別定義為 HBV DNA≥9 lg cp/mL和 HBV DNA≥8 lg IU/mL[5,6]。但有研究表明,持續(xù)的高病毒載量慢性HBV攜帶狀態(tài)也存在肝組織炎癥和纖維化,與肝硬化、HCC和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險增加有關(guān)[7,8]。因此,對于年齡>30歲、有肝硬化和HCC家族史、無創(chuàng)指標(biāo)或肝組織學(xué)檢查提示肝臟存在明顯的炎癥或纖維化、有HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)的高病毒載量的慢性HBV攜帶者是抗病毒治療重要的考慮因素[9]。

一般,將治療前低病毒載量定義為血清HBV DNA<2000 IU/ mL[5,6]。 HBV相關(guān)低病毒載量可見于多種臨床類型的慢性HBV感染者,血清ALT升高或正常,包括非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)、HBeAg陰性的CHB、隱匿性HBV感染和一部分HBV感染導(dǎo)致的肝硬化、HCC和肝衰竭患者。此外,在一些“不確定期”患者和“HBV再激活”患者亦存在較多的低病毒載量狀態(tài)[10]。雖然非活動性HBsAg攜帶者治療前處于低病毒載量狀態(tài),但可能存在肝組織明顯炎癥壞死或纖維化。在因疾病治療過程中出現(xiàn)HBV再激活可導(dǎo)致肝衰竭發(fā)生的風(fēng)險。精準(zhǔn)免疫分期有助于對HBV感染者制定個體化的治療和管理方案,對于符合抗病毒治療指證者應(yīng)盡早啟動抗病毒治療,以最大限度地實現(xiàn)病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答,改善其長期預(yù)后[11]。既往認(rèn)為血清ALT水平是反映肝臟炎癥程度最主要的指標(biāo),是決定啟動抗病毒治療的關(guān)鍵指標(biāo)之一。現(xiàn)在,要降低血清ALT治療閾值水平,以進(jìn)一步減少相關(guān)的肝組織炎癥和肝纖維化、HCC及肝病相關(guān)死亡風(fēng)險。對于低病毒載量的代償期肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療可能對個人臨床獲益和國家衛(wèi)生保健預(yù)算有積極的意義[11],但也有研究認(rèn)為對于低病毒載量的代償期肝硬化患者不進(jìn)行抗病毒治療不會增加疾病進(jìn)展風(fēng)險[12]。

2 不同病毒載量的CHB患者抗病毒藥物選擇

不同病毒載量的慢性HBV感染者全面治療(treat-all)策略[13]是指所有血清HBV DNA陽性患者都應(yīng)該抗病毒治療,但其治療方案有所不同。不同病毒載量的CHB患者抗病毒藥物多選用一線核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogs,NAs],其中恩替卡韋(ETV)、TDF、TAF或艾米替諾福韋(TMF)是主要的藥物。全球Ⅲ期臨床試驗[14]顯示,ETV治療高病毒載量的HBeAg 陽性的CHB患者48周血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(檢測下限<300 cp/mL)為67%。TAF治療血清HBV DNA> 7lg IU/mL的HBeAg陰性的CHB和HBV DNA> 8 lg IU/mL 的HBeAg陽性CHB患者,第48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(檢測下限<29 IU/mL)分別是85%和43%,TDF治療組分別是96%和51%[15,16]。在基線HBV DNA≥7或8 lg IU/mL的HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者,TMF首次實現(xiàn)了96周治療血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率(檢測下限<20 IU/mL)非劣效于TDF[17]。低病毒載量CHB抗病毒藥物也可以考慮聚乙二醇干擾素-α(Peg-IFN-α),尤其是HBeAg陰性CHB患者,希望通過有限的療程達(dá)到臨床治愈。血清HBsAg低水平(<1500 IU/mL)且 HBeAg 陰性者,給NAs經(jīng)治優(yōu)勢人群,接受序貫Peg-IFN-α治療更有可能實現(xiàn)臨床治愈[18,19]。

3 治療后LLV的危害及其治療策略

CHB患者經(jīng)抗病毒治療后可能面臨LLV的風(fēng)險。LLV在HBeAg陽性、基線血清HBV DNA高載量和低ALT水平的免疫耐受期患者更為常見,約90%患者為HBeAg陽性[20,21]。高靈敏度的HBV DNA檢測方法具備更低的檢測下限(10～20 IU/ mL)和更廣的線性范圍(10～109IU/ mL),有助于發(fā)現(xiàn)LLV并調(diào)整治療方案。一項縱向研究納入239例慢性HBV感染者接受ETV治療[22],結(jié)果提示LLV患者肝纖維化進(jìn)展比例高。該研究在基線時有顯著性肝纖維化者163例,在ETV治療78周時27%LLV患者仍然存在顯著性纖維化,而在HBV DNA陰性患者中僅有6.3%%存在顯著性肝纖維化。一項對936例初治CHB患者在接受ETV治療8年后,LLV人群3 a和5 a HCC累積發(fā)生率分別為6.2%和14.3%,顯著高于完全維持應(yīng)答人群的3.2%和7.5%,LLV是HCC發(fā)生的獨立危險因素[23]。但在一項應(yīng)用ETV抗病毒治療并依從性好的初治CHB患者,治療期間LLV不是HCC和肝硬化并發(fā)癥的預(yù)測因素,他們認(rèn)為對于在ETV治療期間依從性良好而出現(xiàn)LLV的患者可能沒有必要調(diào)整抗病毒藥物[24]。

抗病毒藥物治療依從性差與LLV的發(fā)生密切相關(guān)。依從性好的患者LLV發(fā)生顯著降低。因此,當(dāng)在我們確定某一NAs經(jīng)治患者是否發(fā)生了LLV時,首要排除的就是依從性差和耐藥發(fā)生,以避免不必要的調(diào)整抗病毒治療藥物。換用另一種強(qiáng)效的NAs可能會進(jìn)一步提高LLV 患者病毒學(xué)應(yīng)答率,而聯(lián)合Peg-IFN-α或其他新靶點藥物將是未來治療LLV的重要研究方向[25,26]。初治CHB患者應(yīng)用ETV治療1年后存在LLV患者換用TAF治療12周和24周,血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為54.7%和62.7%,而繼續(xù)ETV治療組為6.7%和9.3%。高病毒載量的HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用ETV、TDF和TAF治療48周存在LLV患者換用TMF治療24周和48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為63.7%和83.3%,TMF也是LLV患者一個非常好的選擇。

ETV具有較強(qiáng)的抗HBV能力和較寬的安全劑量應(yīng)用范圍。有研究認(rèn)為將ETV的劑量提高到1.0 mg.d-1以降低LLV的發(fā)生率是可行的,在高病毒載量初治CHB患者使用增加劑量的ETV治療或可快速降低血清HBV DNA載量并減少LLV發(fā)生率,但進(jìn)一步增大的用藥劑量需要臨床研究觀察其長期應(yīng)用的毒性問題。對LLV患者,聯(lián)合使用Peg-IFN-α較聯(lián)合另外一種NAs藥物治療具有更高的病毒學(xué)應(yīng)答率,提示聯(lián)合α-干擾素治療或可成為應(yīng)對措施的選項之一。一種新型的核衣殼抑制劑VebicorvirⅡ期臨床試驗提示Vebicorvir聯(lián)用NAs治療24周使更多患者血清HBV DNA載量降至5 IU/ mL,也提示新靶點藥物在干預(yù)LLV方面具有的潛力。