盛秋菊,竇曉光

中華醫(yī)學(xué)會近期發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)重點強調(diào)了對于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染者需要逐漸擴大抗病毒治療適應(yīng)證。只要符合標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)盡早啟動抗病毒治療,以阻止疾病進(jìn)展。在抗病毒治療人群選擇上,指南更強調(diào)除了關(guān)注病毒學(xué)、血清學(xué)和肝臟生化學(xué)指標(biāo)外,疾病的嚴(yán)重程度是啟動抗病毒治療的重要指標(biāo),疾病越重,抗病毒治療需越積極。此外,還強調(diào)對于不同的疾病狀態(tài),可采用不同的治療策略。不同的疾病狀態(tài)和不同的治療策略,患者獲益也不同[1]。因此,本期重點號關(guān)注乙型肝炎熱點問題,聚焦不同疾病狀態(tài)下乙型肝炎的治療策略和患者獲益評價。

1 HBV感染臨床診斷與預(yù)后

慢性HBV感染多發(fā)生在幼年期。由于機體免疫狀態(tài)的不同(免疫耐受或免疫清除),臨床上可出現(xiàn)不同的疾病狀態(tài),包括HBV攜帶、HBeAg陽性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、HBeAg陰性CHB、代償期或失代償期乙型肝炎肝硬化(liver cirrhosis,LC)和HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。隨著感染時間的延長,機體的免疫狀態(tài)會不斷變化,疾病狀態(tài)也會發(fā)生變化。少部分患者疾病可以自愈,但絕大多數(shù)患者疾病會逐漸進(jìn)展。若不給予CHB患者及時有效的抗病毒治療,LC年發(fā)生率為2%～10%[2,3],HCC年發(fā)生率為0.2%～1.0%[4]。有研究對2951例接受抗病毒治療、無HCC的CHB患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)治療前5年HCC發(fā)病率為5.2%,顯著高于治療后5年的1.4%[5],提示更早的抗病毒治療獲益會更多。因此,盡早抗病毒治療非常重要。此外,不同疾病狀態(tài)疾病進(jìn)展的速度和預(yù)后也不盡相同。疾病越重,進(jìn)展越快。乙型肝炎導(dǎo)致的LC患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[6-7]。即使是血清HBV DNA陰性的代償期LC患者,如果不給予抗病毒治療,HCC累積發(fā)生率也顯著升高[8]。代償期LC進(jìn)展為失代償期年發(fā)生率為3%～5%,而失代償期LC患者5 a生存率僅為14%～35%[2]。同時,患者年齡、LC/HCC家族史、伴隨疾病(基礎(chǔ)疾病),特別是糖尿病、肥胖、合并用藥或其它急性感染性疾病等因素,都會加重疾病進(jìn)展。來自英國的隊列研究顯示,相比于無HBV感染的2型糖尿病患者,HBV感染顯著增加了發(fā)生肝硬化的風(fēng)險[9]。HBV感染的2型糖尿病患者比無HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險增加25%[7]。因此,年齡>30歲、有LC/HCC家族史,即使血清ALT正常,應(yīng)盡早抗病毒治療。通常,有糖尿病、肥胖等基礎(chǔ)疾病的患者合并有代謝相關(guān)性脂肪性肝炎,病情進(jìn)展快,需要充分結(jié)合肝臟生化檢測、HBV病毒學(xué)、肝臟組織學(xué)等評估病情,甄別肝病進(jìn)展的協(xié)同原因,及時抗病毒治療。

2 不同疾病狀態(tài)治療時機選擇

鑒于目前抗病毒藥物的有效性還不夠理想,不同疾病狀態(tài)抗病毒治療的療效不完全一致。因此,臨床上治療時機的選擇原則是疾病越重,越應(yīng)該積極治療。如果臨床診斷為LC,無論代償期還是失代償期,只要HBsAg陽性就立即給予抗病毒治療。對于各種原因?qū)е碌穆蛹毙曰騺喖毙愿嗡ソ?也應(yīng)該立即給予抗病毒治療。相反,對于一般CHB患者,根據(jù)血清HBV DNA和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)水平,隨時給予抗病毒治療。對于ALT正常的HBV感染者來說,是否給予抗病毒治療,主要根據(jù)年齡、LC/HCC家族史、組織病理學(xué)特點或是否有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)等因素,決定是否進(jìn)行抗病毒治療。對于暫時不需要治療的HBV攜帶者可以等待,但一定要定期監(jiān)測,根據(jù)患者的具體情況,隨時啟動抗病毒治療!隨著治療適應(yīng)證的逐漸擴大,最終實現(xiàn)只要血清HBV DNA陽性,就全部納入抗病毒治療。

3 治療藥物選擇與臨床獲益評價

目前,臨床上一線抗病毒藥物包括口服的核苷(酸)類藥物[nucleos(t)ide-analogues,NAs]和聚乙二醇干擾素-α(pegylated-interferon-α,Peg-IFN-α)。一線抗病毒治療的NAs主要是指恩替卡韋(entecavir,ETV)和替諾福韋(tenofovir,TFV),其中TFV又包括富馬酸替諾福韋酯(tenofovirdisoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(tenofoviralafenamidefumarate,TAF)和艾米替諾福韋(tenofoviramibufenamide,TMF)。對于初治患者藥物的選擇,除了根據(jù)HBV DNA載量高低、HBeAg陽性或陰性、HBsAg定量和ALT水平外,LC/HCC家族史、疾病的嚴(yán)重程度或是否有不良預(yù)后也是非常重要的考量因素。一項針對美國退伍軍人的隊列研究顯示[10],9.5%CHB患者發(fā)生HCC時并沒有明顯的肝硬化,而其中絕大部分有LC/HCC家族史,提示有LC/HCC家族史的CHB患者應(yīng)采取更為有效的抗病毒治療策略,不僅僅是抑制病毒復(fù)制,減少LC/HCC臨床終點事件的發(fā)生更為關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)[11],代償期與失代償期LC患者發(fā)生HCC的風(fēng)險并無顯著性差異。因此,即使接受NAs治療,密切監(jiān)測LC患者HCC的發(fā)生仍然至關(guān)重要[12]。在藥物的選擇方面,來自韓國的隊列研究顯示,CHB患者長期應(yīng)用TFV比ETV抗病毒治療更能顯著地降低HCC發(fā)生[13]。針對HBV相關(guān)HCC患者,NAs序貫Peg-IFN-α 抗病毒治療方案比單用NAs治療能有效提高5 a生存率,降低2 a或5 a HCC復(fù)發(fā)率[14]。多項研究對比長期NAs與Peg-IFN-α治療,尤其有HCC高危因素的CHB患者,均得出Peg-IFN-α治療更能減少HCC的發(fā)生[15-17]。因此,如果沒有禁忌證,代償期LC或HCC高風(fēng)險患者,應(yīng)該首選Peg-IFN-α治療,而一般CHB患者可以口服TFV(包括TDF/TAF/TMF),也可以選擇Peg-IFN-α。臨床獲益的評價指標(biāo)包括病毒學(xué)、血清學(xué)、組織學(xué)和影像學(xué),更重要的是臨床終點事件?？共《局委煹淖罱K目的是為了阻斷疾病的不良結(jié)局,改善患者生活質(zhì)量,延長其生存時間,而不單單是為了獲得病毒學(xué)治愈或停藥。因為雖然大部分患者不能獲得臨床治愈,但抗病毒治療可以顯著阻止疾病進(jìn)展,逆轉(zhuǎn)肝硬化,使失代償期肝硬化再代償,降低HCC發(fā)生,也是非常重要的。

總之,HBV感染不同疾病狀態(tài)應(yīng)該選擇不同的治療策略,同時,對不同疾病狀態(tài)患者的臨床獲益也要有更客觀和實際的評價指標(biāo)。