李勝男 謝亮 童嘉毅

(1.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇 南京 210009;2.中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇 南京 210009)

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠障礙常見(jiàn)的一種類(lèi)型,其特點(diǎn)是睡眠中反復(fù)發(fā)作的上氣道阻塞和缺氧。據(jù)估計(jì),成人中度至重度OSA的患病率為9%～17%[1]。OSA不但對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響,甚至?xí)：颊呱踩?未經(jīng)治療的重度OSA患者的病死率是普通人群的3.8倍,OSA已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[2]。OSA會(huì)導(dǎo)致間歇性低氧血癥、睡眠碎片化和胸膜腔內(nèi)壓大幅波動(dòng),這些事件會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性升高,下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活,以及活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致血壓升高、代謝失調(diào)、全身炎癥和內(nèi)皮功能障礙[3]。這些異?？赡苁桥R床高血壓、2型糖尿病以及冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病的前兆[4]。曾經(jīng)OSA被認(rèn)為是一個(gè)純粹的解剖學(xué)問(wèn)題,但是目前研究[5]顯示為70%的OSA患者存在非解剖特征異常,進(jìn)一步探討非解剖學(xué)因素對(duì)于OSA的發(fā)展是必要的。這種思維方式的轉(zhuǎn)變?yōu)镺SA藥物治療的研究奠定了基礎(chǔ),藥物治療的方法是許多不能或不愿使用當(dāng)前治療方案(如持續(xù)氣道正壓通氣)的OSA患者所迫切需要的[6]?，F(xiàn)通過(guò)文獻(xiàn)回顧,概述了OSA潛在的發(fā)病機(jī)制,對(duì)不同類(lèi)型藥物的治療效果進(jìn)行總結(jié),以期為OSA的治療提供更多依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為OSA的發(fā)病機(jī)制是多因素的,主要包括上氣道結(jié)構(gòu)因素的臨界閉合壓(pcrit,P)增高、低覺(jué)醒閾值(arousal threshold,A)、通氣不穩(wěn)定影響的高環(huán)路增益(loop gain,L)以及上氣道肌肉反應(yīng)性(muscle responsiveness,M),統(tǒng)稱(chēng)為PALM模型[7]。另外,導(dǎo)致口腔空間減少的解剖學(xué)特征可能會(huì)導(dǎo)致OSA的發(fā)生[8]。肥胖是OSA疾病的重要危險(xiǎn)因素,上呼吸道和胸腔周?chē)闹境练e可能會(huì)促進(jìn)OSA的發(fā)展[9]。體液的重新分布也會(huì)影響OSA的嚴(yán)重程度,臥位睡眠期間體液重新分布到上半身可能會(huì)加劇上呼吸道的塌陷,從而加重OSA[10]。血漿醛固酮水平升高也可能與OSA嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。全面了解其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素可以為治療和預(yù)防OSA帶來(lái)更多新的可能。

2 OSA的藥物治療

目前治療藥物主要包括抗高血壓藥、降血糖藥、抗炎藥/免疫抑制劑、抗抑郁藥以及合成大麻素等(見(jiàn)表1)。

2.1 抗高血壓藥

2.1.1 乙酰唑胺

乙酰唑胺是一種具有利尿特性的碳酸酐酶抑制劑,通過(guò)誘導(dǎo)腎臟代謝性酸中毒和其他復(fù)雜效應(yīng)增加了通氣量,抑制了二氧化碳的波動(dòng),從而抑制了呼吸驅(qū)動(dòng)(即較低的環(huán)路增益)[23],因此在OSA治療中得到了應(yīng)用。Eskandari等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)對(duì)13例中重度OSA男性患者的研究中,比較了僅使用乙酰唑胺、僅使用持續(xù)氣道正壓通氣與乙酰唑胺聯(lián)合持續(xù)氣道正壓通氣三者的療效。2周后,所有患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)均有所降低,且乙酰唑胺聯(lián)合持續(xù)氣道正壓通氣療法改善患者睡眠呼吸障礙癥狀最明顯。因此,碳酸酐酶抑制劑很有可能成為OSA藥物治療的潛在靶點(diǎn)。

2.1.2 醛固酮拮抗劑

近年來(lái)有研究顯示,在難治性高血壓患者中,醛固酮水平與OSA嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。潛在的機(jī)制是醛固酮水平升高,通過(guò)增加夜間體內(nèi)體液轉(zhuǎn)移以及影響睡眠期間上氣道肌肉的功能來(lái)加重OSA[11]。Kasai等[13]研究發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯與其他利尿劑如噻嗪類(lèi)利尿劑美托拉宗、袢利尿劑呋塞米等聯(lián)合使用可以一定程度上改善OSA。目前螺內(nèi)酯單獨(dú)給藥或與其他利尿劑聯(lián)合使用都有可能成為OSA治療的潛在藥物。

2.2 降血糖藥

2.2.1 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor,SGLT2i)是一類(lèi)新型的口服降血糖藥,有減輕體重的作用。它通過(guò)抑制近端小管中的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2減少對(duì)葡萄糖的重吸收,從而降低血漿葡萄糖的濃度[24]。越來(lái)越多的證據(jù)[25-26]表明,SGLT2i可以降低OSA的嚴(yán)重程度。Neeland等[14]研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈不僅能明顯降低OSA患者的體重,減少心血管、腎臟并發(fā)癥的發(fā)生,還可能降低新發(fā)OSA的風(fēng)險(xiǎn)。Monda等[15]還發(fā)現(xiàn)SGLT2i可以改善OSA患者睡眠期間的低氧血癥和白天過(guò)度嗜睡癥狀,可能成為OSA的有效治療方法。由此可見(jiàn),SGLT2i對(duì)OSA以及其并發(fā)癥的治療可能存在重要的臨床價(jià)值。

然而,SGLT2i改善OSA的機(jī)制尚不完全明確。一種可能的機(jī)制是通過(guò)滲透性利尿作用,改善由于夜間體液轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致的上氣道塌陷加重,從而減輕患者的OSA嚴(yán)重程度。另外,與袢利尿劑相比,SGLT2i可減少血漿容量并減弱交感神經(jīng)張力,從而降低血壓,并使晝夜交感神經(jīng)活動(dòng)節(jié)律正常化[27]。另一種可能的機(jī)制是SGLT2i通過(guò)減輕體重間接改善OSA[28]。Sato等[29]研究發(fā)現(xiàn)使用SGLT2i可以減少心外膜脂肪。而心外膜脂肪是心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物,且與OSA嚴(yán)重程度相關(guān)。因此,SGLT2i可通過(guò)減重改善OSA嚴(yán)重程度以及降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.2.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑,可增加胰島素分泌,減少胰高血糖素的分泌,從而減緩胃排空并減少食物攝入[31]。與利拉魯肽相關(guān)的體重減輕,特別是內(nèi)臟脂肪組織的減少,可能會(huì)改善OSA[32]。Blackman等[16]研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,利拉魯肽組的體重減輕了4.2%,AHI下降了12次/h,另外,患者的糖化血紅蛋白以及血壓也得到了一定程度的改善。因此,胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑有潛力成為OSA的治療用藥。

2.3 抗炎藥/免疫調(diào)節(jié)藥物

Kasai等[13]研究表明,炎癥性病因也是可能導(dǎo)致OSA發(fā)病的機(jī)制之一。OSA患者的手術(shù)活檢顯示出上皮下水腫和過(guò)度炎癥性細(xì)胞浸潤(rùn),促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-6的血清水平在OSA患者中顯著升高,這些分子的產(chǎn)生可能是由夜間間歇性缺氧所引發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)[33-34]都表明,炎癥本身可能有助于OSA發(fā)病,因此靶向炎癥的免疫調(diào)節(jié)療法對(duì)于治療OSA有一定作用。富馬酸二甲酯是一種富馬酸酯,被認(rèn)為可以抑制與OSA相關(guān)的一些促炎因子的產(chǎn)生。Braley等[17]研究提示接受富馬酸二甲酯治療的患者OSA的嚴(yán)重程度明顯減輕。總之,這提示抗炎藥/免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)改善OSA有一定作用,而其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索研究。

2.4 抗抑郁藥

OSA的關(guān)鍵過(guò)程之一是睡眠期間咽肌張力降低。上氣道肌肉組織興奮性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神經(jīng)元和去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性降低與該病理生理機(jī)制有關(guān)[5]。普羅替林、地昔帕明和文拉法辛等三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥通過(guò)抑制突觸前膜處的再攝取來(lái)增加5-HT或去甲腎上腺素的突觸濃度。但是目前未能證實(shí)藥物的有效作用[35]。在治療OSA中測(cè)試的最有趣的藥物之一可能是米氮平。米氮平是一種四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,具有有效的5-HT2受體和5-HT3受體特異性拮抗劑特性,此外還能發(fā)揮突觸前α2腎上腺素拮抗作用,從而增加去甲腎上腺素和血清素的釋放。Carley等[18]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中比較了12例成人睡前分別服用4.5 mg、15 mg米氮平和安慰劑的情況。結(jié)果表明,在一周的治療后,服用任一劑量米氮平的患者的AHI均降低了約50%。然而,在Marshall等[36]開(kāi)展的一項(xiàng)較大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,卻未顯示出米氮平有可以改善睡眠呼吸暫停的效果。這可能由于米氮平引起的體重增加從而加重了OSA。因此,目前仍需要更多的研究來(lái)評(píng)估米氮平對(duì)OSA的治療效果。

2.5 合成大麻素

最初的嚙齒動(dòng)物研究[37]表明,在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)中注射屈大麻酚可抑制5-HT誘導(dǎo)的反射性呼吸暫停,并在睡眠期間增加上氣道擴(kuò)張肌肉活動(dòng)。對(duì)中度至重度OSA患者的有限研究[38]表明,使用屈大麻酚可顯著降低AHI。Prasad等[19]在一項(xiàng)對(duì)17例中度至重度OSA參與者進(jìn)行的研究中調(diào)查了遞增劑量屈大麻酚的療效。結(jié)果顯示,從基線到第21天,平均AHI減少了14.1次/h。隨后Carley等[20]開(kāi)展的試驗(yàn)進(jìn)一步研究了屈大麻酚對(duì)中度至重度OSA受試者的影響。參與者被隨機(jī)分配至安慰劑(n=25)或2.5 mg/d屈大麻酚組(n=21)或10 mg/d屈大麻酚組(n=21)為期6周。當(dāng)屈大麻酚劑量為2.5 mg和10 mg時(shí),AHI分別降低了10.7～12.9次/h。并且接受10 mg/d屈大麻酚治療的參與者在Epworth嗜睡量表評(píng)分中顯示出了白天嗜睡的改善。以上研究均表明,合成大麻素可能成為治療OSA的潛在藥物。

2.6 其他藥物

2.6.1 腎上腺素能藥物和抗毒蕈堿藥聯(lián)合治療

頦舌肌是上呼吸道的主要擴(kuò)張器,其與睡眠相關(guān)的張力減退和OSA患者的氣道塌陷有關(guān)。舌下神經(jīng)刺激是目前唯一可以直接調(diào)節(jié)頦舌肌張力的治療方法,但其適用性有限[39]。目前已經(jīng)研究了幾種藥物在調(diào)節(jié)頦舌肌張力方面可能發(fā)揮作用,有可能作為治療OSA的潛在靶點(diǎn)[40-41]。在Taranto-Montemurro等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)托莫西汀(選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑)和奧昔布寧(抗毒蕈堿藥)聯(lián)合使用可以使AHI降低63%。但在早期對(duì)這兩種藥物單獨(dú)進(jìn)行的一項(xiàng)研究[22]中,與安慰劑相比,未發(fā)現(xiàn)對(duì)AHI有任何顯著影響,這表明這些藥物具有協(xié)同作用。但長(zhǎng)期使用這些或類(lèi)似藥物是否保持療效,以及這些AHI(替代結(jié)果)的降低是否會(huì)轉(zhuǎn)化為改善臨床結(jié)果,仍有待觀察。另外,盡管OSA有所改善,但腎上腺素能藥物可能會(huì)擾亂睡眠質(zhì)量,并可能通過(guò)增加交感神經(jīng)張力而對(duì)心血管健康產(chǎn)生不利影響。

2.6.2 鎮(zhèn)靜劑和促覺(jué)醒類(lèi)藥物

在OSA的治療中,延遲的覺(jué)醒會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的血?dú)馕蓙y,因此鎮(zhèn)靜劑的使用并不常見(jiàn)。此外,許多這些藥物具有肌彈性特性,可能會(huì)加重梗阻。然而,并非所有研究都顯示鎮(zhèn)靜劑使OSA惡化,Wang等[42]指出在中度OSA患者中使用鎮(zhèn)靜劑也有一定的改善。因此,本文并不支持所有OSA患者禁用所有鎮(zhèn)靜劑的觀點(diǎn)。

促覺(jué)醒類(lèi)藥物包括莫達(dá)非尼和阿莫達(dá)非尼,均為非苯丙胺類(lèi)興奮劑。Dinges等[43]發(fā)現(xiàn)使用莫達(dá)非尼治療3周和4周后,OSA患者的反應(yīng)時(shí)間和注意力測(cè)試明顯優(yōu)于安慰劑組。但Avellar等[44]認(rèn)為目前多數(shù)關(guān)于OSA藥物治療對(duì)認(rèn)知功能和生活質(zhì)量影響的研究是通過(guò)對(duì)單個(gè)研究進(jìn)行分析評(píng)估的,具有異質(zhì)性并且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。因此,需要進(jìn)一步研究證實(shí)促覺(jué)醒類(lèi)藥物對(duì)OSA的療效,但仍不能忽視其作為治療OSA藥物的潛力。

3 結(jié)論

綜上所述,藥物治療是OSA患者理想的潛在治療選擇。在過(guò)去的十年中,針對(duì)OSA病理生理學(xué)方面的不同藥物療法已經(jīng)在試驗(yàn)中取得了一些成功。雖然現(xiàn)有OSA藥物治療的研究樣本量小且缺乏多中心驗(yàn)證,尚不能說(shuō)明藥物治療較持續(xù)氣道正壓通氣療效更佳,但是仍為相關(guān)藥物進(jìn)一步研究提供了新的思路。此外,針對(duì)更多特征的聯(lián)合療法有望成為一種成功的治療策略。未來(lái)需要在不同患者群體中進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和機(jī)制研究,進(jìn)一步評(píng)估對(duì)OSA嚴(yán)重程度和心血管結(jié)局的潛在臨床影響,鞏固和開(kāi)發(fā)更多藥物為OSA提供新的治療方案。