李榮富 王高生 何宗保 范西真

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽省立醫(yī)院南區(qū)急診科，安徽 合肥 230001)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是急診科常見的急危重癥之一，包括ST段抬高心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛，其中NSTEMI和不穩(wěn)定型心絞痛合稱為非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)[1]。在ACS中，STEMI需早期急診再灌注治療，而NSTE-ACS則需早期使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行分層，根據(jù)危險(xiǎn)分層指導(dǎo)下一步醫(yī)療決策[1-2]。HEART評(píng)分是第一個(gè)被廣泛接受、驗(yàn)證和標(biāo)準(zhǔn)化的急性胸痛危險(xiǎn)分層方法[3]，但在NSTE-ACS發(fā)病早期，由于心電圖變化不典型以及心肌標(biāo)志物呈陰性等原因，可能導(dǎo)致HEART評(píng)分分值低而影響醫(yī)療決策。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是一種新型組合型炎癥標(biāo)志物，可用于ACS的診斷、冠狀動(dòng)脈病變程度的評(píng)估、冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)和冠心病的預(yù)后判斷[4]，但NLR是否能提高HEART評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究為回顧性研究，其目的在于評(píng)估HEART評(píng)分聯(lián)合NLR能否提高HEART評(píng)分對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，為NSTE-ACS患者的治療決策提供重要信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年1—12月在安徽省立醫(yī)院急診科就診的NSTE-ACS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[5]中公布的NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18周歲；(3)24 h內(nèi)有胸悶、胸痛、壓榨感和窒息感等癥狀；(4)發(fā)病至抽血檢驗(yàn)時(shí)間≥2 h；(5)臨床資料完善患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由STEMI、心律失常、主動(dòng)脈夾層、肺栓塞和外傷導(dǎo)致的胸痛；(2)有明確證據(jù)是非心源性胸痛；(3)急性或慢性感染性疾病；(4)自身免疫性疾病；(5)血液系統(tǒng)疾病；(6)腫瘤疾病患者；(7)近期有使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等影響炎癥反應(yīng)藥物的患者；(8)肝腎功能嚴(yán)重不全患者；(9)孕婦。

1.2 研究方法

收集資料前對(duì)參與收集的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行調(diào)查結(jié)果一致性的培訓(xùn)。入組時(shí)收集臨床資料如下：性別、年齡、胸痛病史、發(fā)病時(shí)間、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、高血脂史、肥胖、冠心病家族史、心電圖、肌鈣蛋白、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等。

1.3 評(píng)分及計(jì)算方法

對(duì)入組患者進(jìn)行HEART評(píng)分，HEART評(píng)分包括病史、心電圖、年齡、危險(xiǎn)因素和肌鈣蛋白等五個(gè)變量，每個(gè)變量0～2分，總分10分[6]。根據(jù)評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分層，低危組為0～3分，中危組為4～6分，高危組為7～10分；并計(jì)算入組患者的NLR，所有數(shù)據(jù)保留小數(shù)點(diǎn)后兩位數(shù)。

1.4 隨訪及研究終點(diǎn)

以電話方式進(jìn)行隨訪，記錄患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)MACE的發(fā)生情況，并根據(jù)有無(wú)MACE發(fā)生分為MACE組及無(wú)MACE組。研究終點(diǎn)為MACE，包括發(fā)生全因死亡、急性心肌梗死、緊急血運(yùn)重建、心搏驟?；蛐脑葱孕菘说取?/p>

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布的變量用中位數(shù)(25百分位數(shù)和75百分位數(shù))表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)計(jì)算P值，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用曼-惠特尼U檢驗(yàn)計(jì)算P值；多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。評(píng)分模型的工作效率比較采用受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)分析，曲線下面積(area under the curve，AUC)在0.8～0.9為預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性佳，>0.7為有臨床應(yīng)用價(jià)值，<0.7為預(yù)測(cè)能力差；通過Z檢驗(yàn)比較ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MACE組與無(wú)MACE組的一般資料及HEART評(píng)分和NLR比較

本研究共納入患者164例，男性116例，女性48例，年齡為(60.52±9.81)歲。根據(jù)患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)MACE的發(fā)生情況分為MACE組(113例)和無(wú)MACE組(51例)。兩組患者的一般資料、HEART評(píng)分及NLR比較見表1。MACE組患者發(fā)病時(shí)間、吸煙史、高血壓史、冠心病家族史、肌鈣蛋白I、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR和HEART評(píng)分均高于無(wú)MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組之間性別、年齡、糖尿病史、高血脂史和肥胖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 MACE組與無(wú)MACE組的一般資料、HEART評(píng)分及NLR比較

2.2 不同危險(xiǎn)分層發(fā)生MACE的比例及NLR水平比較

根據(jù)HEART評(píng)分將本研究中病例分為高危組、中危組及低危組，比較各組間MACE的發(fā)生比例及NLR水平，結(jié)果顯示高危組MACE發(fā)生比例及NLR水平高于中危組及低危組，中危組MACE發(fā)生比例及NLR水平高于低危組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表2。

表2 不同危險(xiǎn)分層發(fā)生MACE的比例及NLR水平比較

2.3 NSTE-ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子分析

將年齡、性別、HEART評(píng)分和NLR進(jìn)行單因素有序邏輯回歸分析，結(jié)果顯示HEART評(píng)分和NLR均為NSTE-ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，見表3。再將HEART評(píng)分和NLR進(jìn)行多因素有序邏輯回歸分析，結(jié)果顯示HEART評(píng)分(OR=1.822，95%CI1.616～2.052)和NLR(OR=1.081，95%CI1.059～1.112)是NSTE-ACS患者發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

表3 單因素有序邏輯回歸分析NSTE-ACS患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子

2.4 HEART評(píng)分、NLR及二者聯(lián)合對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值比較

HEART評(píng)分對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC為0.827，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.011，95%CI為0.805～0.849；NLR的AUC為0.802，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.012，95%CI為0.776～0.827；HEART評(píng)分聯(lián)合NLR的AUC為0.862，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.007，95%CI為0.847～0.876，見圖1。三種方法敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值見表4。HEART評(píng)分、NLR及HEART評(píng)分聯(lián)合NLR等3個(gè)指標(biāo)的AUC兩兩比較，結(jié)果顯示二者聯(lián)合與NLR、二者聯(lián)合與HEART評(píng)分之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HEART評(píng)分與NLR比較：Z=-1.47，P=0.142；二者聯(lián)合與NLR比較：Z=2.68，P=0.007；二者聯(lián)合與HEART評(píng)分比較：Z=4.06，P<0.001)。

表4 HEART評(píng)分、NLR及二者聯(lián)合對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 HEART評(píng)分、NLR及二者聯(lián)合對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

3 討論

針對(duì)胸痛的常用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有GRACE評(píng)分、TIMI評(píng)分和HEART評(píng)分，GRACE評(píng)分和TIMI評(píng)分系統(tǒng)尚不能滿足急診科簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)及快速等需求[7]；而HEART評(píng)分為2008年Six等[6]專門為急診科急性胸痛患者而制定，其建立的基礎(chǔ)為胸痛患者診治的臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，具有操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉，以及可在接診胸痛患者1 h內(nèi)做出評(píng)分等特點(diǎn)，并在臨床上得到了廣泛的驗(yàn)證；對(duì)于ACS患者的危險(xiǎn)分層及發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于TIMI評(píng)分和GRACE評(píng)分[8]。但HEART評(píng)分系統(tǒng)亦存在局限性，如高估了年齡、危險(xiǎn)因素?cái)?shù)目及有無(wú)冠心病家族史，同時(shí)低估了性別、心電圖及肌鈣蛋白動(dòng)態(tài)變化的價(jià)值，因此學(xué)者們通過對(duì)HEART評(píng)分進(jìn)行改進(jìn)而提出HEARTS3評(píng)分[9]。HEARTS3評(píng)分增加了性別、動(dòng)態(tài)復(fù)查心電圖、動(dòng)態(tài)復(fù)查肌鈣蛋白等項(xiàng)目及得分權(quán)重，雖然能在一定程度上提高HEART評(píng)分的效能，但使HEART評(píng)分更加煩瑣復(fù)雜，不僅延長(zhǎng)了評(píng)估時(shí)間，還增加了患者費(fèi)用。由于HEART評(píng)分中缺乏敏感度和特異度高的心肌損傷標(biāo)志物，鄧卓超等[10]將缺血修飾白蛋白及心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白加入到HEART評(píng)分中從而得出改良HEART評(píng)分，雖然這兩種蛋白可反映早期心肌缺血壞死而且可作為肌鈣蛋白的補(bǔ)充指標(biāo)，但現(xiàn)階段臨床應(yīng)用并不廣泛，故依靠其改良的HEART評(píng)分很難在臨床上推廣。

NSTE-ACS是一種復(fù)雜的炎癥性疾病[11]，其病理生理基礎(chǔ)主要為冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄和/或易損斑塊破裂或糜爛所致的急性血栓形成，伴或不伴血管收縮和微血管栓塞，引起冠狀動(dòng)脈血流減低和心肌缺血[5]。NSTE-ACS的治療決策與STEMI不盡相同，其血運(yùn)重建時(shí)機(jī)取決于危險(xiǎn)分層[12]。雖然目前臨床上已將心電圖和肌鈣蛋白作為HEART評(píng)分的危險(xiǎn)分層指標(biāo)，但NSTE-ACS患者心電圖缺乏像STEMI那樣典型的心電圖表現(xiàn)，肌鈣蛋白在心肌損傷后約4 h進(jìn)入血液，在發(fā)病早期對(duì)危險(xiǎn)分層幫助不大，因此急需其他心肌標(biāo)志物來(lái)彌補(bǔ)這一缺陷。NLR作為一種新型組合型炎癥標(biāo)志物，整合了兩種白細(xì)胞亞型的信息，避免了單一白細(xì)胞亞型因感染和脫水等情況絕對(duì)值受影響的缺點(diǎn)。已有研究表明，NLR是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正比，是心肌損傷和心臟功能障礙強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，可預(yù)測(cè)多種不同類型冠心病患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后[4，13-14]。NLR預(yù)測(cè)冠心病患者預(yù)后的確切機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)階段認(rèn)為其可能的機(jī)制有以下兩點(diǎn)[14]，其一為中性粒細(xì)胞數(shù)目的增加與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，盡管中性粒細(xì)胞半衰期短，但其可分泌大量炎癥介質(zhì)，并與組織損傷部位的急性炎癥反應(yīng)相關(guān)；其二為在ACS發(fā)生和發(fā)展過程中，機(jī)體處于應(yīng)激和炎癥激活狀態(tài)，血液循環(huán)中炎癥標(biāo)志物水平升高，血液中皮質(zhì)醇水平升高，而升高的皮質(zhì)醇已被證實(shí)會(huì)誘發(fā)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少。NLR在臨床應(yīng)用廣泛，檢測(cè)快速、簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)實(shí)用，因而有望通過NLR在不影響HEART評(píng)分簡(jiǎn)便及快速的同時(shí)，改善傳統(tǒng)HEART評(píng)分對(duì)NSTE-ACS患者危險(xiǎn)分層的能力。

本研究共納入164例NSTE-ACS患者，MACE組患者的發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)于無(wú)MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與無(wú)MACE組患者胸部不適癥狀輕于MACE組有關(guān)。MACE組HEART評(píng)分、NLR和肌鈣蛋白水平均高于無(wú)MACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示HEART評(píng)分、NLR及肌鈣蛋白水平與NSTE-ACS患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的比例呈正相關(guān)，具有一定預(yù)測(cè)MACE發(fā)生的價(jià)值，與前人研究相符[8，14]。根據(jù)HEART評(píng)分將NSTE-ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層后發(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)分層越高，NLR越高，且發(fā)生MACE的比例越高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NLR與肌鈣蛋白一樣可作為危險(xiǎn)分層的指標(biāo)之一。通過ROC曲線來(lái)比較HEART評(píng)分、NLR及二者聯(lián)合對(duì)NSTE-ACS患者發(fā)病3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示AUC大小為兩指標(biāo)聯(lián)合>HEART評(píng)分>NLR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其數(shù)值均在0.8～0.9，提示HEART評(píng)分、NLR及兩指標(biāo)聯(lián)合對(duì)MACE發(fā)生的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性佳，此外預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性以兩指標(biāo)聯(lián)合最佳，其次為HEART評(píng)分，NLR最差。HEART評(píng)分預(yù)測(cè)MACE的最佳截?cái)嘀禐?分，NLR為4.36，在特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值方面兩指標(biāo)聯(lián)合明顯高于HEART評(píng)分或NLR，與既往研究結(jié)果相仿[14-15]。因此，本研究結(jié)果顯示HEART評(píng)分聯(lián)合NLR對(duì)NSTE-ACS患者3個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于HEART評(píng)分或NLR，可協(xié)助臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)NSTE-ACS患者病情的嚴(yán)重程度做出快速和準(zhǔn)確的判斷，為NSTE-ACS患者的治療決策提供重要信息，改善預(yù)后。

本研究為單中心、回顧性研究，樣本量小，存在局限性，需進(jìn)一步多中心、前瞻性、大樣本研究驗(yàn)證；此外，雖然本研究得出HEART評(píng)分聯(lián)合NLR可提高HEART評(píng)分對(duì)NSTE-ACS患者M(jìn)ACE的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，但具體如何在HEART評(píng)分系統(tǒng)內(nèi)添加NLR項(xiàng)目及得分權(quán)重尚不清楚，NLR在NSTE-ACS患者發(fā)病的上升時(shí)間、高峰時(shí)間、下降時(shí)間亦不明確。筆者將在后續(xù)工作中進(jìn)一步研究。