琚敏 汪蕾 宋雷 方緯

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100037；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京100037)

交感神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)心血管功能方面起著至關(guān)重要的作用。交感神經(jīng)激活本身是一種代償機(jī)制，被激活后可觀察到正性變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)的生理效應(yīng)，在心功能下降時(shí)進(jìn)行代償，維持心輸出量。但當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活時(shí)，可直接導(dǎo)致心律失?；蜷g接誘發(fā)心肌缺血[1]，使心功能進(jìn)一步惡化。對(duì)心臟交感神經(jīng)功能進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)對(duì)于心血管疾病的診斷、危險(xiǎn)分層、治療決策和療效評(píng)估等具有重要的臨床意義。目前，能無創(chuàng)性評(píng)價(jià)心臟交感神經(jīng)功能的技術(shù)還較少，較為成熟的影像學(xué)技術(shù)只有放射性核素顯像。

1 放射性核素心臟交感神經(jīng)顯像的原理和顯像藥物

放射性核素顯像采用與神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)類似的分子結(jié)構(gòu)作為前體化合物，放射性核素標(biāo)記后，形成心臟交感神經(jīng)顯像劑。顯像劑靜脈注射后，通過神經(jīng)末梢突觸前膜上的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(norepinephrine transporter，NET)，以能量依賴的方式攝取，進(jìn)入神經(jīng)元胞漿，隨后被穩(wěn)定包裹在囊泡中。正常情況下，心肌組織中呈現(xiàn)穩(wěn)定的放射性攝取。但在心力衰竭(心衰)等病理狀態(tài)下，交感神經(jīng)過度興奮，NET表達(dá)減少，顯像劑攝取減少，清除加快，心肌呈放射性攝取減低的“去神經(jīng)支配”表現(xiàn)。

心臟交感神經(jīng)顯像劑主要分為兩類：一類是單光子核素標(biāo)記的顯像劑，如：123I-間碘芐胍(123I-MIBG)，相應(yīng)的顯像技術(shù)是單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)，另一類是正電子核素標(biāo)記的顯像劑，如：11碳-羥基麻黃堿(11C-HED)、11碳-腎上腺素和18氟-6-多巴胺等，用于正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)。

123I-MIBG是目前最常用的心臟交感神經(jīng)顯像劑，在日本(1992年)和美國(2013年)先后被批準(zhǔn)上市[2-3]。123I-MIBG顯像不僅可通過心肌攝取分布視覺定性評(píng)估整體或局部心肌交感神經(jīng)支配功能，還可通過半定量參數(shù)進(jìn)行量化評(píng)價(jià)。心臟/縱隔放射性比值(heart-to-mediastinal ratio，HMR)是最常用的半定量指標(biāo)，是通過分別勾畫123I-MIBG平面圖像中的心臟和縱隔“感興趣區(qū)”來計(jì)算二者的放射性比值。這一指標(biāo)的臨床意義已被許多臨床研究所關(guān)注，在一些慢性心衰的死亡風(fēng)險(xiǎn)模型中[4]，曾納入123I-MIBG顯像測(cè)定的HMR作為危險(xiǎn)分層的指標(biāo)之一，協(xié)助進(jìn)行治療決策。另外，還有研究[5]使用動(dòng)態(tài)123I-MIBG SPECT和動(dòng)力學(xué)建模獲得了心肌分布容積，完成了對(duì)動(dòng)態(tài)123I-MIBG SPECT圖像的精確量化。

在PET心臟交感神經(jīng)顯像劑中，11C-HED最為常用[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]和人體試驗(yàn)[8]均證實(shí)，11C-HED血液清除快，圖像質(zhì)量好[8]。地昔帕明抑制試驗(yàn)證實(shí)11C-HED對(duì)NET有高度的特異性和親和力。PET在定量方面較SPECT更具優(yōu)勢(shì)，基于動(dòng)態(tài)采集方式和顯像劑動(dòng)力學(xué)模型的定量技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)，其中11C-HED的滯留指數(shù)和地昔帕明抑制試驗(yàn)等指標(biāo)在一些研究中已顯示出一定的意義[9]，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，但目前還需更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 心臟交感神經(jīng)顯像在心衰中的臨床應(yīng)用

生理狀態(tài)下，大部分釋放入突觸間隙的NE被突觸前膜上能量依賴的NET再攝取。而在心衰狀態(tài)下，交感神經(jīng)系統(tǒng)高度激活，NET密度顯著降低，NE再攝取減少。進(jìn)而，一方面突觸間隙中的NE顯著增加達(dá)到有害水平，可誘發(fā)心律失常，同時(shí)受到過度刺激的β腎上腺素受體還將導(dǎo)致顯著的心臟肥大，進(jìn)一步加重心衰[10]；另一方面，由于再攝取減少，交感神經(jīng)末梢中NE儲(chǔ)存不足，加上心臟β腎上腺素受體信號(hào)和轉(zhuǎn)導(dǎo)的失調(diào)[11]，交感神經(jīng)系統(tǒng)失去了對(duì)心血管的調(diào)節(jié)能力，難以滿足應(yīng)激狀態(tài)下全身代謝的需求；此外，交感神經(jīng)系統(tǒng)長時(shí)間高度激活還會(huì)導(dǎo)致心室病理性重塑[12]，使心衰加重。

心衰患者由于NET表達(dá)下調(diào)，攝取機(jī)制減弱，因而在123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像中表現(xiàn)為心肌整體或局部放射性攝取明顯減少，HMR顯著降低，呈“去神經(jīng)支配”表現(xiàn)。

2.1 在心衰預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

著名的ADMIRE-HF研究[13]探討了123I-MIBG顯像在心衰患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)價(jià)方面的作用。該研究納入了961例心衰患者(紐約心功能分級(jí)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%)，平均隨訪17個(gè)月，發(fā)現(xiàn)在123I-MIBG顯像HMR≥1.60和HMR<1.60的兩組患者中，2年的心血管死亡率分別為1.8%和11.2%，全因死亡率分別為3.0%和16.1%，預(yù)后有顯著差異(均為P<0.001)。ADMIRE-HFX研究[14]延長了隨訪時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)HMR是全因死亡或死亡等效事件的重要預(yù)測(cè)因子。還有研究[15]采用西雅圖心衰模型對(duì)患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，認(rèn)為在西雅圖心衰模型中加入HMR能增加危險(xiǎn)分層的合理性，有助于鑒別高風(fēng)險(xiǎn)患者。另一項(xiàng)研究[16]對(duì)未進(jìn)行植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療的患者進(jìn)行前瞻性隨訪，觀察心律失常事件的發(fā)生情況，也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用123I-MIBG顯像有助于預(yù)測(cè)心衰患者心律失常事件的發(fā)生。

2.2 指導(dǎo)ICD治療的選擇

安裝ICD可有效終止致死性心律失常，但成本高且有一定的長期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，因此需謹(jǐn)慎選擇適宜的患者。交感神經(jīng)功能障礙被認(rèn)為與心律失常的發(fā)生有關(guān)，使用交感神經(jīng)顯像技術(shù)有助于篩選出猝死風(fēng)險(xiǎn)更高的患者，為合理的ICD治療提供指導(dǎo)。一項(xiàng)納入116例心衰患者的研究發(fā)現(xiàn)：123I-MIBG SPECT顯像缺損較大的患者在隨訪期內(nèi)接受ICD治療的概率是較小缺損患者的13倍[17]，證明123I-MIBG SPECT顯像指標(biāo)可作為ICD治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；此外，還有一項(xiàng)研究納入60例接受ICD治療后的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMR≤0.9的患者在隨訪期內(nèi)更容易發(fā)生ICD放電[18]，這均證明了使用123I-MIBG SPECT可更好地篩選適宜ICD治療的患者。

2.3 指導(dǎo)心臟再同步化治療的選擇

心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)可改善部分心衰患者的癥狀，減少住院時(shí)間和致死性心律失常的發(fā)生。然而，約1/3接受CRT的患者并未從中受益。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：CRT效果較好的心衰患者在治療前后11C-HED心肌攝取較高[19]，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)功能良好的心衰患者更有可能從CRT中受益，利用11C-HED PET有可能預(yù)測(cè)CRT的療效，篩選出可能受益于CRT的患者。

2.4 心衰患者的療效監(jiān)測(cè)

利用心臟交感神經(jīng)顯像觀察治療前后心肌攝取放射性顯像劑強(qiáng)度的變化，可判斷交感神經(jīng)支配功能是否改善或恢復(fù)。有研究[19]利用11C-HED PET比較了CRT前后心臟交感神經(jīng)活性的變化，發(fā)現(xiàn)CRT具有改善心衰患者交感神經(jīng)支配功能的作用。還有研究[20]觀察到自適應(yīng)伺服呼吸機(jī)治療可顯著改善心衰患者的突觸前交感神經(jīng)功能，123I-MIBG顯像的HMR和11C-HED顯像的滯留指數(shù)等定量指標(biāo)均有明顯的提高。使用β受體阻滯劑卡維地洛治療后，也發(fā)現(xiàn)患者心肌123I-MIBG攝取明顯增加，提示心臟交感神經(jīng)功能的恢復(fù)[21]。

3 心臟交感神經(jīng)顯像在缺血性心臟病中的臨床應(yīng)用

在缺血性心臟病患者中，心肌缺血激活心臟交感傳入神經(jīng)，并將信息傳遞到大腦心血管中樞[22]，反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)心率加快、血壓升高和心肌收縮力增強(qiáng)等現(xiàn)象，使心肌缺血、缺氧和心絞痛加重，甚至引起快速性心律失常。此外，交感神經(jīng)持續(xù)激活導(dǎo)致突觸間隙內(nèi)兒茶酚胺積聚過多，產(chǎn)生心臟毒性[11]。除自身氧化產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物誘導(dǎo)氧化損傷外，還會(huì)造成β腎上腺素受體脫敏，使興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制障礙，降低正性變力反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。

心肌缺血狀態(tài)下，由于交感神經(jīng)持續(xù)激活，同時(shí)能量供應(yīng)減少，因而能量依賴的攝取機(jī)制明顯減弱，在心臟交感神經(jīng)顯像中也表現(xiàn)為“去神經(jīng)支配”，即心肌放射性攝取明顯減少，呈現(xiàn)局部的放射性缺損，缺損區(qū)范圍的大小反映了缺血造成的交感神經(jīng)功能受損的程度[23]。

3.1 心肌缺血的診斷

有研究[24]對(duì)急性冠脈綜合征患者同時(shí)進(jìn)行99mTc-MIBI心肌灌注顯像和123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像，對(duì)比心肌血流灌注和交感神經(jīng)功能受損的范圍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)損傷的面積顯著大于血流灌注缺損區(qū)。這一結(jié)果表明，在急性心肌缺血時(shí)，缺血可直接導(dǎo)致交感神經(jīng)元損傷，而不是心肌壞死后才產(chǎn)生的神經(jīng)纖維損傷，同時(shí)提示心臟交感神經(jīng)元對(duì)缺血損傷比心肌細(xì)胞更為敏感。

還有類似的研究發(fā)現(xiàn)，輕度缺血就可能損害心臟交感神經(jīng)元。靜息狀態(tài)下，心臟交感神經(jīng)顯像異常但血流灌注正常，即呈現(xiàn)交感神經(jīng)功能/血流灌注不匹配的心肌范圍越大，患者越可能在運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)中發(fā)生心絞痛[25]，并且靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)顯像受損程度與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷時(shí)血流灌注受損程度無顯著差異，提示123I-MIBG心臟交感神經(jīng)顯像可用于預(yù)測(cè)可逆性心肌缺血，在靜息狀態(tài)時(shí)判斷缺血風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。

心臟交感神經(jīng)顯像在診斷短暫性心肌缺血方面也有其獨(dú)特的價(jià)值。當(dāng)心肌缺血程度較輕時(shí)，患者胸痛癥狀可很快緩解，心肌血流灌注也可在短時(shí)間內(nèi)逐漸恢復(fù)，但心肌還會(huì)持續(xù)存在一些異常的代謝和分子病理改變，這種現(xiàn)象稱為“缺血記憶”[26]。常規(guī)的心電圖和血清標(biāo)志物檢查一般難以對(duì)既往心肌缺血作出診斷。基于神經(jīng)損傷的靈敏性和持久性[27]，心臟交感神經(jīng)顯像的優(yōu)勢(shì)得以發(fā)揮。有研究[28]表明，123I-MIBG在心絞痛患者中診斷心肌缺血的靈敏度為100%(常用于檢測(cè)缺血記憶的123I-BMIPP靈敏度為86%)。11C-HED在短暫性心肌缺血大鼠模型中也顯示出其優(yōu)良的診斷價(jià)值[27]。心臟交感神經(jīng)顯像既能無創(chuàng)性評(píng)估短暫性心肌缺血，又能擴(kuò)展心肌缺血診斷的時(shí)間窗，避免漏診，但目前還存在診斷特異性不確定、研究較少等一些不完善的問題，其臨床可行性還需進(jìn)一步研究的支持。

3.2 預(yù)測(cè)缺血性心臟病發(fā)生致死性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)

PAREPET研究[29]是一項(xiàng)前瞻性及觀察性的隊(duì)列研究，納入了204例缺血性心臟病且左室射血分?jǐn)?shù)≤35%、擬行ICD治療的患者，均行13N-氨水PET心肌灌注顯像、18F-FDG PET心肌代謝顯像和11C-HED心臟交感神經(jīng)顯像，分別判斷梗死心肌、存活(冬眠)心肌和去神經(jīng)支配的心肌。隨訪4.1年后的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生和未發(fā)生心搏驟停的兩組患者中，心肌梗死和冬眠心肌的體積無明顯差異；而發(fā)生心搏驟?；颊叩娜ド窠?jīng)支配的心肌體積以及去神經(jīng)支配的存活心肌體積較大，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明二者能預(yù)測(cè)心搏驟停的發(fā)生。多因素分析顯示，去神經(jīng)支配的心肌體積可作為心搏驟停的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究還構(gòu)建了心搏驟停的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其中包括：去神經(jīng)支配的心肌體積>37.6%、左心室舒張末期容積指數(shù)>99 mL/m2、肌酐>131.7 μmol/L和未接受血管緊張素抑制劑治療這四個(gè)預(yù)測(cè)因子，當(dāng)存在其中兩個(gè)及以上因素時(shí)有心搏驟停的高危風(fēng)險(xiǎn)，而四個(gè)因素都不存在時(shí)則風(fēng)險(xiǎn)較低。

4 心臟交感神經(jīng)顯像在心臟移植中的臨床應(yīng)用

心臟移植過程中，外科操作切斷了交感神經(jīng)，導(dǎo)致軸突變性，神經(jīng)末梢內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)也很快耗竭，所以移植心臟存在交感神經(jīng)去神經(jīng)化[30]。有研究對(duì)5例近期心臟移植的患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)PET，與健康志愿者相比，發(fā)現(xiàn)移植受者心臟的11C-HED的滯留顯著低于正常心臟[8]，可見交感神經(jīng)顯像劑具有高度的神經(jīng)元特異性。移植后一段時(shí)間，移植心臟會(huì)發(fā)生交感神經(jīng)再支配[31-32]，從前壁基底段向心尖及外側(cè)進(jìn)展[33]，且再支配隨著時(shí)間的推移而增加[34]。試驗(yàn)證明，心臟神經(jīng)再神經(jīng)化程度與冠狀動(dòng)脈血流灌注的改善相關(guān)[35]，神經(jīng)再支配與心臟功能的恢復(fù)也顯著相關(guān)[36]，所以交感神經(jīng)顯像或許可在未來用于量化移植心臟的再神經(jīng)化過程，無創(chuàng)性評(píng)價(jià)心臟功能的恢復(fù)，但其臨床價(jià)值還有待深入的評(píng)估。

5 心臟交感神經(jīng)顯像在心律失常和心肌病中的臨床應(yīng)用

心房顫動(dòng)(房顫)表現(xiàn)為心房活動(dòng)不協(xié)調(diào)，心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用。肺靜脈隔離時(shí)對(duì)采用高頻刺激定位的神經(jīng)節(jié)叢進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融可抑制房顫的復(fù)發(fā)，但高頻刺激的特異性和敏感性低，具有侵襲性且耗時(shí)較長。已有試驗(yàn)[37]證明123I-MIBG SPECT/CT可準(zhǔn)確及重復(fù)性地識(shí)別經(jīng)高頻刺激驗(yàn)證的神經(jīng)節(jié)叢。而且，123I-MIBG顯像對(duì)房顫患者危險(xiǎn)分層的作用也已被驗(yàn)證，可用于評(píng)估陣發(fā)性房顫患者的預(yù)后、導(dǎo)管消融房顫的預(yù)后以及房顫消融后的去神經(jīng)/再神經(jīng)狀態(tài)的評(píng)估[38]。同樣，前文已述交感神經(jīng)支配障礙也與室性心律失常的發(fā)展有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)通過SPECT評(píng)估的灌注/神經(jīng)支配不匹配可用于識(shí)別異常心室活動(dòng)的區(qū)域[39]，有可能為心律失常底物消融提供指導(dǎo)。此外，在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者中，也有研究發(fā)現(xiàn)低123I-MIBG攝取與不良預(yù)后相關(guān)[40]，提示心臟交感神經(jīng)顯像可能有助于對(duì)心肌病導(dǎo)致的心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

6 新型心臟交感神經(jīng)顯像藥物的研發(fā)進(jìn)展

雖然許多研究已證實(shí)心臟交感神經(jīng)顯像在心血管疾病診療過程中具有重要意義，但目前這一技術(shù)在國內(nèi)外還遠(yuǎn)未普及。其中最重要的原因是放射性核素顯像劑的供應(yīng)問題，包括以下幾個(gè)方面：一是放射性核素供應(yīng)困難，如：123I目前在國內(nèi)僅有少量生產(chǎn)，難以滿足需要；二是放射性核素多為超短半衰期，如11C半衰期為20 min，使用單位必須配備現(xiàn)場(chǎng)回旋加速器生產(chǎn)，無法實(shí)現(xiàn)商品化配送，因此成本很高；三是制備工藝?yán)щy，產(chǎn)率低，如18F-6-多巴胺。因此，必須研制更適合臨床推廣應(yīng)用的顯像藥物。由于18F半衰期相對(duì)較長(110 min)，適于遠(yuǎn)程配送，因此成為新型顯像藥物的主要標(biāo)記核素。

國外正在研究的18F-LMI1195也是一種以NET為靶點(diǎn)的PET顯像劑，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[36]表明其具有與NE相似的NET結(jié)合能力，以及相似的NET介導(dǎo)的細(xì)胞攝取動(dòng)力學(xué)。地昔帕明抑制試驗(yàn)在兔和非人靈長類動(dòng)物中證實(shí)了與NET結(jié)合的特異性[41]。在神經(jīng)毒素去交感神經(jīng)支配的兔模型顯像中，可觀察到18F-LMI1195心臟攝取顯著減少。一期臨床試驗(yàn)研究了18F-LMI1195在人體內(nèi)的安全性、毒性、生物分布和輻射劑量[42]，證實(shí)18F-LMI1195產(chǎn)生的輻射劑量與其他常用的PET顯像劑相當(dāng)，健康受試者耐受良好，且肝臟和肺的放射性清除較快，為心臟顯像提供了較低的本底，且心臟圖像質(zhì)量良好。在一篇缺血性心臟病的病例報(bào)告[43]中，對(duì)比了18F-LMI1195和11C-HED的顯像，發(fā)現(xiàn)兩種顯像劑顯示的去神經(jīng)支配區(qū)域的范圍和嚴(yán)重程度基本一致。從目前的研究結(jié)果看，18F-LMI1195很有希望成為實(shí)用性更好以及利于普及推廣的心臟交感神經(jīng)顯像藥物。以上所述都是針對(duì)于突觸前膜NET的顯像藥物，值得一提的是，還有一類顯像藥物靶向于突觸后膜β腎上腺素受體，如11C-CGP12177、11C-CGP12388和11C-GB67，可用于評(píng)估突觸后交感神經(jīng)功能，但它們都還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。還有研究發(fā)現(xiàn)突觸前和突觸后交感神經(jīng)功能成像的結(jié)果有所不同[44]，未來還有待更深入的研究。

綜上所述，心臟交感神經(jīng)顯像是目前評(píng)價(jià)心臟交感神經(jīng)功能獨(dú)特的影像學(xué)技術(shù)，具有重要的臨床價(jià)值。隨著新型顯像藥物的發(fā)展，這一技術(shù)必將會(huì)更多地為臨床所應(yīng)用，發(fā)揮出其不可替代的作用。