韓旭 汪蕾 方緯

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100037)

冠心病合并心功能不全的患者能否從血運(yùn)重建治療中獲益一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。一般認(rèn)為，如果病變部位存在廣泛的存活心肌，接受血運(yùn)重建術(shù)后，患者心肌功能有可能恢復(fù)，從而延緩左心室重塑，進(jìn)而改善預(yù)后；而如果病變部位以梗死心肌為主，接受血運(yùn)重建術(shù)則不能使患者明顯受益，相反還要承擔(dān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。因此，評(píng)價(jià)存活心肌對(duì)于血運(yùn)重建治療決策具有重要的臨床意義，對(duì)此國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南[3-4]均有明確推薦。近年來(lái)，一些新的研究證據(jù)對(duì)存活心肌的臨床意義有了不同的看法，近期發(fā)表的歐美指南[3]也對(duì)推薦等級(jí)進(jìn)行了調(diào)整(目前推薦級(jí)別為Ⅱb，證據(jù)水平為B)，使得這一問(wèn)題又重新引起了廣泛關(guān)注。

18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)是檢測(cè)存活心肌的主要影像學(xué)技術(shù)之一，一直被公認(rèn)為是檢測(cè)存活心肌的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]而廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)綜述18F-FDG PET評(píng)價(jià)存活心肌用于指導(dǎo)血運(yùn)重建治療的臨床研究進(jìn)展，包括目前存在的爭(zhēng)議和未來(lái)可能的發(fā)展方向，并重點(diǎn)討論以下兩方面內(nèi)容：(1)18F-FDG PET評(píng)估存活心肌用于指導(dǎo)血運(yùn)重建是否有助于患者左心室功能的恢復(fù)或改善；(2)18F-FDG PET評(píng)估存活心肌用于指導(dǎo)血運(yùn)重建是否能提高患者的生存率，降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 18F-FDG PET評(píng)估存活心肌的機(jī)制

冠心病引起心肌缺血是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中心肌功能障礙分為三種狀態(tài)，即頓抑心肌、冬眠心肌和瘢痕心肌[1，5]。頓抑和冬眠心肌均為存活心肌，心肌細(xì)胞的損傷是可逆的。頓抑心肌是指心肌短暫急性缺血后血流恢復(fù)正?；蚪咏＃募〖?xì)胞雖未發(fā)生壞死，但已產(chǎn)生功能障礙，經(jīng)有效再灌注后數(shù)小時(shí)至數(shù)周可以恢復(fù)[6-7]。冬眠心肌是指長(zhǎng)期低血流灌注后，局部心肌降低收縮功能和能量消耗，以維持心肌細(xì)胞活性的一種適應(yīng)性狀態(tài)，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，在有效地再灌注后可完全或部分恢復(fù)[6-7]。若血流灌注持續(xù)減低，將使心肌細(xì)胞被纖維組織所取代，從而失去收縮和舒張功能，形成瘢痕心肌[8]，即使經(jīng)過(guò)血運(yùn)重建治療也無(wú)法逆轉(zhuǎn)。

18F-FDG是放射性核素18F標(biāo)記的葡萄糖類似物，能被存活的心肌細(xì)胞所攝取，而在瘢痕組織中則無(wú)分布。因此，通過(guò)PET可反映心肌組織的葡萄糖代謝水平，準(zhǔn)確地識(shí)別存活心肌。臨床應(yīng)用時(shí)常將心肌灌注顯像與18F-FDG PET心肌代謝顯像結(jié)合起來(lái)判斷缺血心肌的病變性質(zhì)。對(duì)于頓抑心肌，血流灌注和代謝(18F-FDG攝取)均可以基本正常；對(duì)于冬眠心肌，局部血流灌注常明顯減低，但代謝(18F-FDG攝取)還保持正常，即呈現(xiàn)“血流灌注/代謝不匹配” 現(xiàn)象；而對(duì)于瘢痕心肌，局部血流灌注和代謝(18F-FDG攝取)均明顯減低，即呈現(xiàn)“血流灌注/代謝匹配”表現(xiàn)。

2 18F-FDG PET評(píng)估存活心肌對(duì)血運(yùn)重建后左心室功能恢復(fù)或改善的意義

冠心病伴左心室功能障礙患者，治療后左心室功能改善通常被認(rèn)為是預(yù)測(cè)未來(lái)不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低的指標(biāo)，而功能無(wú)改善或進(jìn)一步惡化則反映了疾病進(jìn)展或無(wú)治療獲益[9]。多數(shù)觀察性研究的結(jié)果證實(shí)，18F-FDG PET評(píng)估存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建治療有助于左心室功能改善。

Namdar等[10]的研究納入89例年齡>65歲、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%的患者，18F-FDG PET顯示其中64例具有存活心肌，隨訪(2.1±1.6)年，37例接受血運(yùn)重建治療患者的LVEF明顯改善(△LVEF=3.8%±6.6%，P=0.013)，且術(shù)后LVEF的改善與存活心肌的范圍呈正相關(guān)(r=0.410，P=0.004)，而其余未行血運(yùn)重建患者的LVEF則無(wú)明顯改善(△LVEF=-0.75%±2.6%，P=0.170)。Slart等[11]的研究得出相似結(jié)論，并提供了LVEF改善所需的存活心肌范圍，該研究納入47例冠心病伴左心室功能障礙患者，平均LVEF為33%±12%，血運(yùn)重建后6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，雙核素同時(shí)采集法心肌單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography，SPECT)和13N-氨水/18F-FDG PET分別檢測(cè)的存活心肌范圍均與LVEF改善程度呈線性相關(guān)(r=0.65，P<0.001；r=0.69，P<0.001)，當(dāng)存活心肌占左心室面積的12%以上時(shí)，18F-FDG PET檢測(cè)存活心肌預(yù)測(cè)LVEF改善(≥5%)的敏感性和特異性分別為86%和100%；同時(shí)，預(yù)測(cè)左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積顯著下降(≥10%)的敏感性分別為95%和96%，特異性分別為65%和79%。一項(xiàng)采用SPECT評(píng)估存活心肌的研究[12]結(jié)果顯示，盡管存在大量存活心肌(≥左心室面積25%)，LVEF改善的可能性也會(huì)隨著左心室收縮末期容積的增大而降低。另有研究證明血運(yùn)重建術(shù)前心肌缺血病程較長(zhǎng)(>50 d)[13]，即使具有存活心肌，血運(yùn)重建后LVEF改善的可能性也很小。以上研究結(jié)果提示存活心肌與血運(yùn)重建后LVEF能否改善雖然關(guān)系密切，但也不是唯一的決定因素。

18F-FDG PET評(píng)價(jià)存活心肌不僅可預(yù)測(cè)左心室整體收縮功能的改善，評(píng)價(jià)左心室逆重構(gòu)，還有助于評(píng)估左心室局部室壁運(yùn)動(dòng)障礙的恢復(fù)情況。vom Dahl等[14]關(guān)于存活心肌對(duì)冠心病患者預(yù)后影響的研究顯示，灌注/代謝呈不匹配模式(即具有存活心肌)的心肌節(jié)段，在血運(yùn)重建后5個(gè)月的隨訪中，局部室壁運(yùn)動(dòng)異常得到了顯著改善[由(-2.2±1.0)升至(-1.1±1.4)，P<0.001]，而灌注/代謝呈輕度匹配或匹配模式的心肌節(jié)段在血運(yùn)重建后局部室壁運(yùn)動(dòng)異常則無(wú)改善[由(-1.7±0.7)升至(-1.5±0.7)，P>0.05；由(-2.1±1.1)降至(-2.2±0.8)，P>0.05]。此外，有研究表明PET顯示存活心肌的范圍越大，血運(yùn)重建后患者的心力衰竭等級(jí)(紐約心功能分級(jí))[11]、心絞痛癥狀[11]、心力衰竭癥狀及運(yùn)動(dòng)耐量[15]的改善就越顯著。

目前多數(shù)臨床研究結(jié)果較為一致，均認(rèn)為應(yīng)用18F-FDG PET評(píng)估存活心肌有助于預(yù)測(cè)血運(yùn)重建后左心室功能及臨床癥狀的恢復(fù)或改善，為治療決策提供依據(jù)。

3 18F-FDG PET評(píng)估存活心肌對(duì)血運(yùn)重建后患者預(yù)后改善的意義

許多研究[1]顯示，當(dāng)冠心病伴左心室功能障礙患者具有存活心肌時(shí)，接受血運(yùn)重建治療不僅可改善心肌缺血狀態(tài)，還可通過(guò)改善左心室功能，延緩左心室重塑進(jìn)程，從而降低未來(lái)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)薈萃分析[16]納入24個(gè)對(duì)照研究，比較了具有存活心肌的患者行血運(yùn)重建或藥物治療后的臨床獲益。隨訪25個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，具有存活心肌的患者接受血運(yùn)重建治療較藥物治療的年死亡率顯著降低(3.2% vs 16.0%，P<0.000 1)；而無(wú)存活心肌的患者，兩種治療方式的年死亡率之間無(wú)顯著差異(7.7% vs 6.2%，P=0.23)。Desideri等[17]的研究也得出了相同結(jié)論，在隨訪2.1年后，具有存活心肌并接受血運(yùn)重建治療的患者死亡率顯著低于接受藥物治療的患者(15% vs 28%，P<0.05)。Ling等[18]研究了18F-FDG PET評(píng)估存活心肌對(duì)血運(yùn)重建術(shù)后患者生存受益的影響，共納入648例冠心病伴左心室功能障礙患者，其中接受藥物治療組432例，行血運(yùn)重建治療組216例，隨訪(2.8±1.2)年的結(jié)果表明，隨著冬眠心肌范圍的增大，血運(yùn)重建后患者的生存率增高，當(dāng)冬眠心肌范圍占左心室整體心肌≥10%時(shí)，早期接受血運(yùn)重建患者的生存獲益比藥物治療者更為顯著；而存活心肌范圍<5%時(shí)，藥物治療組的生存率更高。D’Egidio等[19]的研究則指出，當(dāng)18F-FDG PET檢測(cè)的存活心肌范圍≥7%時(shí)，接受血運(yùn)重建治療的患者1年后的臨床獲益明顯高于未接受血運(yùn)重建者(P=0.015)。

然而，存活心肌范圍可能不是評(píng)估預(yù)后的唯一有意義指標(biāo)。Liu等[20]入組了81例心肌缺血伴左心室功能障礙患者(LVEF≤35%)，將其中53例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者分為兩組，即18F-FDG PET提示瘢痕心肌范圍<10%組(伴平均冬眠心肌24.4%±12.3%)與瘢痕心肌≥10%組(伴平均冬眠心肌37.2%±13.5%)，隨訪32個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩組患者的死亡率及心血管事件發(fā)生率并無(wú)顯著差異。這一結(jié)果表明，盡管具有大量存活心肌，但瘢痕心肌范圍較大時(shí)，患者仍很難從血運(yùn)重建中獲益。Uebleis等[21]在18F-FDG PET評(píng)估存活心肌對(duì)患者預(yù)后意義的研究中，對(duì)244例缺血性心肌病伴L(zhǎng)VEF<45%的患者進(jìn)行了(33±29)個(gè)月的隨訪，其中18F-FDG PET檢測(cè)存活心肌范圍≥5%并接受早期血運(yùn)重建(≤90 d)患者的全因死亡率最低，而存活心肌范圍≥5%且未接受早期血運(yùn)重建患者的全因死亡率最高。這意味著早期血運(yùn)重建治療可挽救更多仍存活的心肌，避免了心肌損傷的進(jìn)一步發(fā)展，有助于患者的生存獲益。

4 多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建臨床意義的爭(zhēng)議

盡管上述研究證實(shí)了存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建的臨床價(jià)值，但多為回顧性或樣本量相對(duì)較小的研究，缺乏設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究。令人感興趣的是，隨后的兩項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果卻與預(yù)期的情況有所不同，也因此引起了近年來(lái)對(duì)存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建的臨床意義的爭(zhēng)議。

4.1 PARR-2系列研究

PARR-2研究[22]納入了9個(gè)醫(yī)學(xué)中心的430例冠心病伴左心室功能障礙患者(LVEF≤35%)，隨機(jī)分為采用18F-FDG PET評(píng)估存活心肌組(218例)和標(biāo)準(zhǔn)治療組(212例)。隨訪1年的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，PET評(píng)估存活心肌組的心血管事件發(fā)生率并未顯著降低。在PARR-2的后續(xù)研究[23]中，包括6個(gè)醫(yī)學(xué)中心的392例患者(PET評(píng)估存活心肌組197例，標(biāo)準(zhǔn)治療組195例)，隨訪時(shí)間延至5年，結(jié)果仍顯示PET評(píng)估存活心肌組的心血管事件發(fā)生率無(wú)顯著降低。PARR-2的另一項(xiàng)后續(xù)研究(Ottawa-FIVE)[24]將來(lái)自經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)中心的111例患者和其余醫(yī)學(xué)中心的319例患者分別進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)前者PET評(píng)估存活心肌組隨訪1年心血管事件發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，而后者卻無(wú)顯著差異。Ottawa-FIVE與PARR-2研究的結(jié)果不一致，分析原因除了Ottawa-FIVE中患者的LVEF相對(duì)較低、女性比例較高以及患者年齡較大外，醫(yī)療單位對(duì)PET檢測(cè)存活心肌的臨床經(jīng)驗(yàn)也對(duì)指導(dǎo)臨床決策和預(yù)測(cè)患者臨床獲益具有重要影響。

PARR-2研究設(shè)計(jì)也存在一些問(wèn)題：在PET評(píng)估存活心肌組中，并非全部患者都依據(jù)PET檢測(cè)存活心肌的結(jié)果決定是否行血運(yùn)重建治療。盡管這反映了在真實(shí)的臨床診療過(guò)程中，不會(huì)全部患者都僅依據(jù)PET結(jié)果進(jìn)行治療決策，但仔細(xì)分析PARR-2研究中的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其中完全依據(jù)PET結(jié)果進(jìn)行治療決策的患者，1年內(nèi)不良事件的發(fā)生率顯著降低(HR=2.1，P=0.000 3)。

4.2 STICH系列研究

STICH研究共納入1 212例LVEF<35%的冠心病患者，隨機(jī)分配至藥物治療組和藥物+CABG組。其中601例患者進(jìn)行了存活心肌的評(píng)價(jià)，然而在5.1年的隨訪[25]中，以及隨后延至10.4年的隨訪[26]中，均顯示無(wú)論是否具有存活心肌，患者接受單純藥物治療和藥物+CABG治療的全因死亡率無(wú)顯著差異。這一結(jié)果對(duì)以往關(guān)于存活心肌指導(dǎo)治療決策的臨床意義的認(rèn)識(shí)提出了質(zhì)疑，引起了廣泛的討論。STICH研究也存在一些問(wèn)題，比如：首先，STICH研究評(píng)估存活心肌的方法采用的是SPECT心肌灌注顯像或多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖，而未采用“金標(biāo)準(zhǔn)”18F-FDG PET心肌代謝顯像，并且未量化存活心肌的范圍；其次，該研究的主要目的并非評(píng)估存活心肌以指導(dǎo)血運(yùn)重建，僅約半數(shù)的患者(601例)進(jìn)行了存活心肌檢測(cè)，因此不是完全的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；再次，STICH研究設(shè)計(jì)于2002—2007年，距今時(shí)間久遠(yuǎn)，如今無(wú)論外科手術(shù)或藥物治療經(jīng)驗(yàn)都取得了更長(zhǎng)足的進(jìn)步，這可能也會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

STICH研究還進(jìn)一步探討了存活心肌、CABG后左心室功能恢復(fù)和預(yù)后改善之間的關(guān)系[26]。其中56%的患者在治療前和術(shù)后4個(gè)月進(jìn)行了LVEF的評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論藥物治療組還是藥物+CABG治療組，具有存活心肌的患者較無(wú)存活心肌者術(shù)后LVEF改善的可能性都更高，但左心室功能恢復(fù)與預(yù)后之間卻無(wú)顯著的相關(guān)性，提示LVEF改善可能并不是CABG后患者臨床獲益的唯一影響因素。分析其原因，可能是由于部分存活心肌的收縮功能受損嚴(yán)重，在短期內(nèi)難以恢復(fù)；存活的心肌節(jié)段內(nèi)伴有少量心內(nèi)膜下梗死，可導(dǎo)致左心室功能改善程度的降低；或血運(yùn)重建所導(dǎo)致的心肌損傷，也會(huì)影響術(shù)后左心室功能的恢復(fù)；Perry等[27]將STICH研究中51%的患者的LVEF隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至24個(gè)月，約20%的患者LVEF改善>10%，且LVEF改善和死亡率之間有顯著的相關(guān)性。由此可見(jiàn)，具有存活心肌的患者在CABG后早期階段，LVEF改善程度可能相對(duì)較小，心功能恢復(fù)與預(yù)后改善之間的相關(guān)性可能需相對(duì)較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能顯現(xiàn)出來(lái)。

5 結(jié)論及展望

綜上所述，盡管存在爭(zhēng)議，但考慮到現(xiàn)有臨床研究的局限性，目前認(rèn)為18F-FDG PET評(píng)估存活心肌在選擇更有可能從血運(yùn)重建中獲益的患者方面仍具有重要的作用。但患者治療決策的制定和預(yù)后的改善還可能受到除存活心肌之外多種因素的影響，如：心肌缺血程度、心肌缺血病程時(shí)長(zhǎng)、心肌瘢痕范圍、左心室重塑程度、是否有其他伴發(fā)癥(嚴(yán)重心律失常和嚴(yán)重心臟瓣膜病等)以及受損心肌所在的冠狀動(dòng)脈支配區(qū)域等，因此還需更全面的評(píng)估。未來(lái)的研究應(yīng)建立多因素模型預(yù)測(cè)血運(yùn)重建后患者的生存受益，同時(shí)篩選出最適宜術(shù)前進(jìn)行存活心肌檢測(cè)的患者，使18F-FDG PET發(fā)揮出更加精準(zhǔn)的作用。