金萍 韓煦 楊曉蕾 夏云龍

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管病醫(yī)院，遼寧 大連 116011)

據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球范圍內(nèi)前列腺癌(prostate cancer，PC)新增1 414 259例，位居男性癌癥發(fā)病率第二，占比14.1%，死亡人數(shù)375 304例，位居男性癌癥死亡率第五，占比6.8%[1]。PC是老年男性中最常見(jiàn)的腫瘤，隨年齡增加，其發(fā)病率逐漸增高。PC的發(fā)病率和死亡率在大多數(shù)國(guó)家呈下降或穩(wěn)定趨勢(shì)，在發(fā)達(dá)國(guó)家下降較明顯，但其在中國(guó)發(fā)病率仍逐年上升[2]。美國(guó)癌癥人口的死因分析顯示，男性PC患者中有17.6%死于癌癥本身，有16.6%死于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，其中77.3%死于心臟病，且隨著癌癥治療方案的不斷改善，腫瘤患者生存期延長(zhǎng)，CVD逐漸成為PC患者除癌癥本身以外最主要的死因[3-4]。2021年《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告》發(fā)布，該報(bào)告指出，中國(guó)正面臨人口老齡化和代謝危險(xiǎn)因素持續(xù)流行的雙重壓力，CVD負(fù)擔(dān)仍將持續(xù)增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，CVD是指心臟和血管的疾病，包括：冠心病——心肌供血血管的疾?。荒X血管疾病——大腦供血血管的疾病；周圍末梢動(dòng)脈血管疾病——手臂和腿部供血血管的疾??；風(fēng)濕性心臟病——由鏈球菌造成風(fēng)濕熱對(duì)心肌和瓣膜的損害；先天性心臟病——出生時(shí)存在的心臟結(jié)構(gòu)畸形；深靜脈血栓和肺栓塞——腿部出現(xiàn)血凝塊，可脫落并移動(dòng)至心臟和肺部。近年來(lái)隨著內(nèi)分泌治療(endocrine therapy，ET)藥物的廣泛應(yīng)用，更多晚期PC患者的壽命得以延長(zhǎng)。由于其在提高癌癥存活率與增加CVD風(fēng)險(xiǎn)之間互相矛盾，且有大量證據(jù)表明低睪酮水平與CVD獨(dú)立相關(guān)，更需大量的心臟-腫瘤相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)來(lái)充分評(píng)估其利弊，從而作出更準(zhǔn)確的選擇。現(xiàn)主要針對(duì)PC患者的ET與CVD之間的關(guān)系進(jìn)行概述。

1 ET藥物及對(duì)心血管的影響

PC通過(guò)雄激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂，ET旨在減少體內(nèi)雄激素濃度，使其趨近于零，以減緩腫瘤的進(jìn)展。1941年，Huggins和Hodges兩位教授率先證實(shí)雙側(cè)睪丸切除或應(yīng)用雌激素可降低患者血清酸性磷酸酶水平，從而減緩PC的進(jìn)展，有利于患者生存，并描述了PC的雄激素依賴性質(zhì)，自此打開(kāi)PC的ET的大門。ET又稱雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy，ADT)，一直是晚期PC治療的基石，包括局部晚期、復(fù)發(fā)、高危及轉(zhuǎn)移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)[5]。mPC大體可分為兩種：未接受ET且對(duì)雄激素敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)和對(duì)ET不再敏感的mPC，即轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)。

多項(xiàng)研究[5-7]表明，比較接受與不接受ADT患者的不良事件發(fā)生情況，前者冠心病、心源性猝死和卒中風(fēng)險(xiǎn)等都明顯增加，且前者第1年內(nèi)出現(xiàn)CVD的風(fēng)險(xiǎn)最高。尤其在老年患者中，長(zhǎng)期接受ADT與CVD發(fā)病率明顯相關(guān)[8]。且既往存在CVD史是ET后出現(xiàn)致命或非致命性心血管事件最主要的危險(xiǎn)因素[9]。CVD的死亡風(fēng)險(xiǎn)在整個(gè)癌癥治療過(guò)程中都十分突出。雖然ADT會(huì)導(dǎo)致患者各種類型CVD風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但ADT仍是目前mPC唯一有效的治療方法，在選擇ADT時(shí)應(yīng)考慮患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)老年和重癥患者，及早充分評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)弊大于利時(shí)，需延遲甚至不進(jìn)行ET，而當(dāng)利大于弊時(shí)，ET也不應(yīng)成為治療禁忌。

1.1 手術(shù)去勢(shì)

過(guò)去通常使用雙側(cè)睪丸切除術(shù)或雌激素治療PC。但由于雙側(cè)睪丸切除所帶來(lái)的消極心理影響及雌激素的心血管毒性，二者的應(yīng)用逐漸被促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激動(dòng)劑或拮抗劑及其他類型ET藥物和新型抗雄激素類藥所取代。

雙側(cè)睪丸切除術(shù)通常是治療全身骨轉(zhuǎn)移患者的金標(biāo)準(zhǔn)，它能快速降低血液中的雄激素水平，使血清睪酮水平在24 h內(nèi)下降95%左右并維持低水平狀態(tài)，費(fèi)用低且并發(fā)癥相對(duì)較少，但其作用機(jī)制不可逆且對(duì)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)的產(chǎn)生或抑制無(wú)影響，F(xiàn)SH可能繼續(xù)刺激PC細(xì)胞的生長(zhǎng)。在青年男性中，也會(huì)導(dǎo)致性欲喪失與性功能下降，產(chǎn)生一定的心理和生理障礙[10]。在對(duì)雙側(cè)睪丸切除術(shù)后的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)這類患者的死亡率也偏高[11]。

但有研究[12]顯示應(yīng)用ET藥物如GnRH激動(dòng)劑和抗雄激素類藥與雙側(cè)睪丸切除術(shù)相比，患者的心肌梗死及卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故在有很高CVD風(fēng)險(xiǎn)患者中可選擇手術(shù)治療，以降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 雌激素治療

已證實(shí)雌激素治療存在嚴(yán)重的心臟毒性及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[13]，其中一項(xiàng)關(guān)于915例mPC患者腸外雌激素治療的研究[14]顯示，33%的患者在治療期間發(fā)生心血管事件，有缺血性心臟病病史的患者與無(wú)缺血性心臟病病史的患者相比，發(fā)生缺血性心臟病的頻率明顯更高(16% vs 5%，P=0.008)。

在一項(xiàng)關(guān)于雙側(cè)睪丸切除術(shù)與雌激素治療對(duì)CVD影響的試驗(yàn)[15]中，結(jié)果顯示與雙側(cè)睪丸切除術(shù)相比，雌激素治療明顯有更高的CVD風(fēng)險(xiǎn)。且在治療的第1年，二者治療效果無(wú)明顯差異，但與雌激素治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥(包括心血管死亡和非致命性心血管并發(fā)癥)明顯多于睪丸切除術(shù)[16]。

有研究人員嘗試減輕這種治療方法帶來(lái)的心血管相關(guān)副作用，但見(jiàn)效甚微，故雌激素治療已逐漸被取代。

1.3 GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑

GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑作用于不同的GnRH受體，分別通過(guò)干擾GnRH受體通路誘導(dǎo)GnRH降低或阻斷GnRH受體信號(hào)來(lái)發(fā)揮作用，間接或直接抑制黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和FSH的分泌，從而抑制血清睪酮的產(chǎn)生。GnRH激動(dòng)劑是臨床上最常用的ET藥物，有3%～4%的患者使用GnRH拮抗劑作為初始治療。初始GnRH激動(dòng)劑治療會(huì)產(chǎn)生大量LH和FSH，導(dǎo)致雄激素水平激增，所以通常在應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑前提前給予短期(3～4周)抗雄激素類藥(如比卡魯胺等)以預(yù)防睪酮水平激增引起的嚴(yán)重心血管事件，而應(yīng)用GnRH拮抗劑可直接達(dá)到去勢(shì)水平。一些臨床研究[17-18]已證明，在應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑最初的幾個(gè)月里可導(dǎo)致去脂體重(瘦體重)減少5%左右，脂肪增加10%左右，尤其在老年患者中這些變化更為明顯。同時(shí)，總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白和甘油三酯水平的升高也與ADT相關(guān)[17，19]。此外，最近的幾個(gè)報(bào)告也顯示ADT和代謝綜合征之間有很強(qiáng)的聯(lián)系，即使間歇性ADT也是如此[20]。這些變化伴隨著動(dòng)脈粥樣硬化引起高血壓，細(xì)胞因子、脂聯(lián)素和纖維蛋白原水平升高，造成機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥環(huán)境，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定，最終增加腦血管意外、外周動(dòng)脈疾病和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

多項(xiàng)研究[22-24]顯示GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑可延長(zhǎng)QT期間(心電圖中QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間，表示心室除極和復(fù)極的總時(shí)間)。QT間期經(jīng)矯正后稱為QTc，是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de pointes，TdP)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但關(guān)于ADT導(dǎo)致TdP和猝死僅限于個(gè)別病例報(bào)告。ADT引起QTc間期延長(zhǎng)的機(jī)制可能是通過(guò)抑制睪酮與心臟離子通道之間的相互作用，最終影響心室復(fù)極[25]。但有研究提出相反的結(jié)論，一項(xiàng)針對(duì)100例老年P(guān)C患者(平均年齡82.2歲)進(jìn)行的回顧性研究[26]顯示，接受抗雄激素治療與未接受抗雄激素治療兩組之間QT間期長(zhǎng)度無(wú)顯著差異。這可能與腫瘤分期，抗雄激素類藥的種類及作用機(jī)制、作用時(shí)間以及個(gè)體差異等因素有關(guān)。

在既往有冠心病或心力衰竭病史的PC患者中應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑，可使其心血管相關(guān)死亡率增加。同樣GnRH激動(dòng)劑也可使患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)關(guān)于ADT與卒中相關(guān)的薈萃分析顯示，ADT組比對(duì)照組卒中風(fēng)險(xiǎn)增加12%；對(duì)所有患者進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)卒中與GnRH激動(dòng)劑單藥顯著相關(guān)，GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合口服抗雄激素組與睪丸切除術(shù)組結(jié)果亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但單獨(dú)使用口服抗雄激素類藥組未發(fā)現(xiàn)顯著意義[27]。2015年Bosco等[7]對(duì)ADT與任何類型CVD結(jié)局進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示與未接受ADT的男性相比，經(jīng)雙側(cè)睪丸切除術(shù)、GnRH激動(dòng)劑和抗雄激素治療的PC患者的各種CVD風(fēng)險(xiǎn)都有所升高，其中GnRH激動(dòng)劑治療的PC患者的CVD相對(duì)危險(xiǎn)度最高，且發(fā)現(xiàn)其與心肌梗死及卒中之間的相關(guān)性更強(qiáng)。許多研究表明，ADT與較高的心血管發(fā)病率和死亡率有關(guān)，而CVD史是增加GnRH激動(dòng)劑所致CVD不良事件的主要原因之一。一項(xiàng)回顧性研究納入9 596例mPC患者，均在診斷后6個(gè)月內(nèi)接受ADT，其中7 029例(73.9%)接受GnRH激動(dòng)劑治療，2 981例(31.1%)接受雙側(cè)睪丸切除術(shù)。結(jié)果顯示，5年死亡率分別為：PC特異性死亡率為55.3%，CVD相關(guān)死亡率為9.8%，其他原因死亡率為12.1%。其中年齡較大和病情較重的患者死于CVD的風(fēng)險(xiǎn)較高?；€心血管共病患者的5年CVD死亡率為14.8%。對(duì)于納入研究的PC患者總體，5年CVD相關(guān)死亡率隨年齡和查爾森共病指數(shù)升高而升高，基線心血管共病的存在是心血管相關(guān)死亡率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.7[9]。對(duì)于既往有動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的PC患者，GnRH激動(dòng)劑導(dǎo)致CVD的機(jī)制可能與藥物導(dǎo)致現(xiàn)有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。斑塊中CD3+T細(xì)胞表達(dá)GnRH受體，應(yīng)用GnRH激動(dòng)劑會(huì)破壞斑塊的穩(wěn)定性，且激活的T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子以及刺激巨噬細(xì)胞分泌膠原蛋白酶，引起斑塊破裂，造成嚴(yán)重心血管事件[28]。

關(guān)于GnRH激動(dòng)劑與拮抗劑在抑制睪酮時(shí)伴隨的心血管風(fēng)險(xiǎn)的差異的研究很少，甚至互相矛盾。2014年Albertsen等[29]將6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，納入患者為有動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病基礎(chǔ)病的PC患者，結(jié)果顯示與GnRH激動(dòng)劑組相比，在GnRH拮抗劑組的患者中，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病事件風(fēng)險(xiǎn)降低44%，心血管事件曲線在ADT初始治療后3～6個(gè)月開(kāi)始分離，并持續(xù)至治療后一年。最近一項(xiàng)有關(guān)歐洲人群觀察性研究[30]顯示，與GnRH激動(dòng)劑相比，GnRH拮抗劑所伴隨的CVD風(fēng)險(xiǎn)更高，其中急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加30%，心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加74%。但也有隊(duì)列研究[11]顯示二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近一項(xiàng)國(guó)際性、隨機(jī)、開(kāi)放、盲法、前瞻、多中心的研究[31]，比較GnRH拮抗劑(地加瑞克)和GnRH激動(dòng)劑(亮丙瑞林)對(duì)晚期PC患者心血管事件的影響，其中納入的患者在診斷前12個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)主要不良心血管事件，雖然該項(xiàng)研究提前終止，未得出二者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，也僅納入了既往有CVD史的PC患者，且觀察期為12個(gè)月，但這是第一次評(píng)估男性PC患者心血管主要終點(diǎn)事件的前瞻性研究，代表了腫瘤心臟病學(xué)的進(jìn)展，關(guān)于二者的比較還需進(jìn)一步研究。

1.4 抗雄激素治療

抗雄激素類藥有非類固醇類和類固醇類兩種，非類固醇類如比卡魯胺和氟他胺等，類固醇類如孕酮等，均競(jìng)爭(zhēng)性地作用于雄激素受體，阻斷雄激素發(fā)揮作用。但類固醇類抗雄激素類藥由于同時(shí)具有糖皮質(zhì)激素和孕激素活性，有很強(qiáng)的肝臟和心臟毒性，臨床上很少單獨(dú)應(yīng)用。比卡魯胺是目前最常用的非類固醇類抗雄激素類藥，并抑制雄激素基因的表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)，其可單獨(dú)使用，也可與GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合使用，達(dá)到完全雄激素阻斷。從目前的研究結(jié)果來(lái)看，比卡魯胺存在一定的CVD風(fēng)險(xiǎn)。但與GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑或雙側(cè)睪丸切除術(shù)相比，單獨(dú)使用比卡魯胺不會(huì)增加任何類型CVD風(fēng)險(xiǎn)及卒中風(fēng)險(xiǎn)，這或許與比卡魯胺并不降低循環(huán)血液中的睪酮水平有關(guān)。但當(dāng)比卡魯胺與GnRH激動(dòng)劑聯(lián)合使用，即所謂的完全雄激素阻斷，增加了患者的CVD如心肌梗死等的風(fēng)險(xiǎn)[11]，二者之間可能存在交互作用而促進(jìn)CVD進(jìn)展。

1.5 新型PC ET藥物

mCRPC是晚期PC腫瘤細(xì)胞適應(yīng)了低睪酮環(huán)境而導(dǎo)致的一種致命狀態(tài)。一般來(lái)說(shuō)，發(fā)生mPC的患者在對(duì)ADT反應(yīng)3～8年后才會(huì)發(fā)生mCRPC[32]。mCRPC預(yù)后差，平均生存時(shí)間為12～18個(gè)月[33-34]。這種情況下，醋酸阿比特龍和恩雜魯胺這兩種新型抗雄激素類藥被普遍用于一線治療，且已證明其有改善生存及提高生活質(zhì)量的作用。盡管阿比特龍和恩雜魯胺能有效抑制敏感型PC細(xì)胞，但它們通常被用于對(duì)GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑治療無(wú)效的PC或mPC。

1.5.1 阿比特龍

由膽固醇合成雄激素和雙氫睪酮的過(guò)程中需多種酶的參與，其中代謝酶CYP17A1(cytochrome P450 17A1)是細(xì)胞色素P450酶的一種亞型，是在腎上腺、睪丸和PC組織水平產(chǎn)生雄激素的關(guān)鍵酶，也是近年來(lái)去勢(shì)抵抗性PC藥物治療的重要靶點(diǎn)之一。代表藥物醋酸阿比特龍，是一種不可逆、選擇性的CYP17抑制劑，它通過(guò)抑制代謝酶CYP17A1的活性，直接抑制膽固醇中雄激素的合成以及間接阻斷下游雄激素的合成，減少腎上腺及前列腺中雄激素的生成，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。有研究[35-36]顯示，在多西紫杉醇化學(xué)治療(化療)后或ET的mPC患者中應(yīng)用醋酸阿比特龍，均可顯著延長(zhǎng)其總的生存期并減緩影像學(xué)進(jìn)展。同時(shí)阿比特龍對(duì)CYP17的抑制使促腎上腺皮質(zhì)激素迅速增多，隨后阻斷上游鹽皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，引起具有高度活性的鹽皮質(zhì)激素類固醇前體增多，使水鈉潴留、高血壓和低鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加[37]，聯(lián)合使用低劑量的外源糖皮質(zhì)激素可減少其并發(fā)癥，且不會(huì)導(dǎo)致QT/QTc間期延長(zhǎng)，即不會(huì)影響心室復(fù)極。因此，應(yīng)更加密切監(jiān)測(cè)有潛在CVD風(fēng)險(xiǎn)的PC患者。有關(guān)阿比特龍給藥期間使用糖皮質(zhì)激素對(duì)心血管系統(tǒng)的長(zhǎng)期毒性尚不清楚，還需在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估。

一項(xiàng)回顧性研究[38]顯示阿比特龍?jiān)诩韧蠧VD的患者中出現(xiàn)心血管事件概率較低，表明阿比特龍是相對(duì)安全的，對(duì)心血管合并癥患者耐受性良好，但其樣本量小，該結(jié)論還需進(jìn)一步驗(yàn)證。但阿比特龍?jiān)谛奂に貏儕Z的基礎(chǔ)上增加了高度活性鹽皮質(zhì)激素前體，因此與其他ADT相比，可能具有其他風(fēng)險(xiǎn)。Bretagne等[39]對(duì)此進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，研究得出相比于其他類型的ET藥物，阿比特龍與心律失常和心力衰竭高度相關(guān)。且在阿比特龍心臟毒性的試驗(yàn)中，試驗(yàn)組液體潴留率和低鉀血癥發(fā)生率顯著高于安慰劑組，這可能是阿比特龍組較安慰劑組嚴(yán)重心臟不良事件(如肺水腫、心力衰竭、急性冠脈綜合征、竇性心動(dòng)過(guò)緩伴暈厥等)發(fā)生率更高的原因[40]。當(dāng)為了達(dá)到全激素阻斷效應(yīng)時(shí)，常需ADT聯(lián)合阿比特龍進(jìn)行治療，但有研究顯示，ADT與阿比特龍聯(lián)合應(yīng)用有增加心律失常風(fēng)險(xiǎn)的傾向，其原因是過(guò)量的鹽皮質(zhì)激素合成、低鉀血癥以及ADT的固有風(fēng)險(xiǎn)，如長(zhǎng)QT間期綜合征、TdP和心房顫動(dòng)等[41-42]。同樣一項(xiàng)關(guān)于mHSPC轉(zhuǎn)移性激素敏感型PC的薈萃分析[41]顯示，阿比特龍聯(lián)合ADT比單獨(dú)ADT有更多的Ⅲ～Ⅳ級(jí)急性心臟不良事件和心律失常事件(大部分為心房顫動(dòng))，但無(wú)其他毒性或死亡。當(dāng)阿比特龍與ADT聯(lián)合使用時(shí)，需進(jìn)一步研究心房顫動(dòng)的實(shí)際發(fā)生率和嚴(yán)重程度來(lái)驗(yàn)證ADT的心臟安全性。

1.5.2 恩雜魯胺

恩雜魯胺是二代口服雄激素受體拮抗劑，對(duì)雄激素受體的親和力比現(xiàn)有的抗雄激素類藥如比卡魯胺高出5～8倍。已有證據(jù)表明無(wú)論是在多西紫杉醇治療前還是在治療后，恩雜魯胺對(duì)PC患者總的生存期均有顯著改善，也可減慢腫瘤影像學(xué)進(jìn)展，延遲mPC患者開(kāi)始化療的時(shí)間[43]。一項(xiàng)在斑馬魚(yú)體內(nèi)使用恩雜魯胺的研究[44]顯示，當(dāng)與鉀通道阻滯劑特非那定聯(lián)合使用時(shí)，心率降低和死亡率升高呈劑量依賴性，進(jìn)一步支持ADT和鉀通道阻滯劑之間的相互作用。

與阿比特龍這類雄激素合成抑制劑相比，恩雜魯胺的優(yōu)點(diǎn)在于無(wú)需聯(lián)合使用激素，減少了許多由類固醇激素所引起的不良反應(yīng)。部分晚期PC化療失敗后應(yīng)用恩雜魯胺的數(shù)據(jù)顯示其各種級(jí)別高血壓的發(fā)生率都偏低[45]。但關(guān)于阿比特龍與恩雜魯胺二者心血管毒性的研究[46]結(jié)果表明阿比特龍與3級(jí)高血壓和CVD明顯相關(guān)，而恩雜魯胺僅與3級(jí)高血壓明顯相關(guān)，但目前尚無(wú)關(guān)于二者心血管毒性直接的比較數(shù)據(jù)。另一項(xiàng)關(guān)于不同新型抗雄激素類藥對(duì)心肌梗死及卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該研究納入了6 294例同時(shí)接受ADT和阿比特龍或恩雜魯胺治療的mCRPC患者，其中4 017例(63.8%)患者使用阿比特龍，2 217例(32.2%)患者使用恩雜魯胺，在研究期間，發(fā)生了255例(6.3%)主要終點(diǎn)事件。其多因素分析顯示，與恩雜魯胺組相比，阿比特龍組心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加31%[32]。這意味著恩雜魯胺的安全性更高，提示其可能更適合高CVD風(fēng)險(xiǎn)的PC患者。這對(duì)于需考慮基線心血管共病的腫瘤醫(yī)生來(lái)說(shuō)非常重要，這樣他們可制定出更準(zhǔn)確的個(gè)體化治療方案。

2 小結(jié)與展望

過(guò)去幾年里，對(duì)PC治療藥物的心血管相關(guān)毒性的研究逐漸增多。由于目前缺乏足夠的前瞻性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明PC的治療與CVD之間的關(guān)系，各項(xiàng)研究結(jié)果也不一致，甚至互相矛盾。ET的類型和治療的時(shí)間等對(duì)CVD發(fā)病率及死亡率亦有影響，不同實(shí)驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)方法以及診斷標(biāo)準(zhǔn)也有不同，也會(huì)影響最后的結(jié)論。就目前已公布的文章和數(shù)據(jù)來(lái)看，長(zhǎng)期應(yīng)用ADT藥物與心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是在基線有心血管共病和高齡患者中。PC患者的中位年齡約為66歲，故診斷癌癥時(shí)可能已存在諸多共病，尤以心血管共病最為常見(jiàn)。由癌癥治療引發(fā)的心血管不良事件結(jié)局嚴(yán)重而持久，僅在其臨床表現(xiàn)出現(xiàn)時(shí)再進(jìn)行干預(yù)似乎為時(shí)已晚。

因此，對(duì)所有接受ET的PC患者，特別是那些治療前已合并有CVD的患者，應(yīng)仔細(xì)了解病史，并進(jìn)行基線心臟功能和內(nèi)分泌功能的評(píng)估，隨后長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)心功能變化，定期復(fù)查QT/QTc、QRS波群寬度、ST-T、左室射血分?jǐn)?shù)、心率、血壓、心肌標(biāo)志物、血脂、血糖和激素水平等。對(duì)PC患者進(jìn)行早期和積極的心血管方面的預(yù)防與治療，多學(xué)科協(xié)同制定更優(yōu)的治療方案，以期最小化心血管風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)最大化癌癥控制效益。