楊成龍，劉思，鐘子齊，王鋼（吉林大學白求恩第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林長春 103033）

隨著人類平均壽命的延長，老年性疾病的發(fā)生率增加，特別是心血管疾病、糖尿病和慢性炎癥這類的慢性疾病發(fā)病率明顯上升，糖尿病、高血壓的主要靶器官是腎臟，腎臟功能受損，導致慢性腎病。據(jù)不完全統(tǒng)計，在我國慢性腎病發(fā)病率約11%，患者數(shù)量龐大，許多慢性腎病最終導致腎功能衰竭。2016 年全球終末期腎臟患者約700 多萬人［1］。我國自1972 年器官移植事業(yè)開始起步，發(fā)展到今，中國腎移植數(shù)量位居世界第2 位。腎移植成為治療終末期腎臟病最有效的方法，一方面可以使患者生命得以延續(xù)，另一方面也極大地提升了患者的生存質(zhì)量［2］。

隨著醫(yī)療技術(shù)進步，免疫抑制方案從環(huán)孢素、硫唑嘌呤向他克莫司、霉酚酸酯不斷迭代更新，受者的近、中期生存率有了大幅度的提升，現(xiàn)有的免疫抑制方案雖然已取得了令人鼓舞的近期療效，但移植腎的長期存活仍是移植醫(yī)護人員需要面對的難題之一［3-4］。慢性移植腎失功，一方面與免疫抑制劑應用相關(guān)，腎移植受者需要常規(guī)服用三聯(lián)免疫抑制劑，但是長時間服用免疫抑制劑會引發(fā)不良發(fā)應。另一方面，與即使常規(guī)服用免疫抑制劑，仍有相當一部分腎移植術(shù)后受者出現(xiàn)慢性排斥反應以及慢性移植腎病有關(guān)。針對上述問題，目前新免疫抑制方案，如西羅莫司、利妥昔單抗、硼替佐米［5］、巴利昔單抗、貝拉西普［6］、阿倫單抗、艾庫珠單抗［7］，以及間充質(zhì)干細胞、調(diào)節(jié)性樹突狀細胞等細胞治療正在研發(fā)之中［8］。在我國，一些具有免疫抑制作用的中藥，如青蒿素［9］、雷公藤等也已開展研究并在臨床應用，特別是雷公藤制劑，大量的基礎(chǔ)與臨床研究顯示其不僅能夠減少排斥反應發(fā)生，而且能夠?qū)β砸浦材I病，特別是蛋白尿發(fā)揮很好的治療作用。本文就雷公藤制劑在腎移植領(lǐng)域的研究做一綜述。

1 雷公藤制劑簡介

雷公藤制劑是指雷公藤及其同屬植物昆明山海棠、或以其為原料經(jīng)過提取制成的現(xiàn)代中藥成藥，雷公藤（Tripterygium wilfordii Hoo k.f.）與昆明山海棠〔T.hypoglaucum （Lvl.）Hutch.〕同屬于衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，所含的主要化學成分相似，具有著相似的臨床功效［10］。迄今已從雷公藤屬植物中共分離鑒定了140 種以上各種類型的天然化合物，主要包括以雷公藤甲素（Triptolide，亦名雷公藤內(nèi)酯醇）為代表的二萜類，雷公藤紅素（celastrol）、雷公藤內(nèi)酯甲（wilforlide A）為代表的三萜類、各種生物堿以及表兒茶素等其他化合物。目前臨床上使用的雷公藤相關(guān)制劑有雷公藤片、雷公藤多苷片（早前稱為雷公藤多苷片）、昆明山海棠片、火把花根片、昆仙膠囊等。需要注意的是，不同的雷公藤制劑因為制劑工藝的不同，藥物的主要有效成分具有一定的差異，在臨床上療效與安全性是有很大區(qū)別的［11］。

傳統(tǒng)醫(yī)學認為雷公藤具有祛風除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效，現(xiàn)代藥理研究表明雷公藤具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗生育、抗病毒、神經(jīng)組織保護等作用［12］。在慢性腎臟病臨床有著廣泛的使用，能夠降低尿蛋白、降低血肌酐，延緩腎功能進展［13］。在腎移植領(lǐng)域研究較多的單體成分是雷公藤甲素，藥物是雷公藤多苷片、火把花根片、昆仙膠囊等。

2 雷公藤在移植領(lǐng)域的藥理作用

中山三院移植中心Zhao 等［14］在對皮膚移植及腎移植鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素抑制供體特異性抗體（donor specific antibody，DSA）的產(chǎn)生，對血清DSA-IgG 的抑制明顯，但對DSA-IgM 無作用，能顯著降低抗體介導的排斥反應（antibody-mediated rejection，AMR），進而降低DSA 介導移植腎損傷、延長生存期。同時觀察到受體脾中B 細胞數(shù)量（B220+CD19+）、血 漿B 細 胞（B220+CD19+CD138+）和記憶B 細胞（B220+CD19+CD27+）明顯減少，增加血漿B 細胞百分比，降低移植腎中B 細胞浸潤，減少移植組織中巨噬細胞數(shù)量和M1 IFN-r、M2 IL-4 表達，體外研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以抑制B細胞分化和抗體分泌，呈劑量依賴方式增加B 細胞凋亡，顯著降低CD138+CD27+細胞分化，顯著降低IgA、IgG、IgM 水平。南京鼓樓醫(yī)院郭宏騫等［15］發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)脂醇能夠抑制大鼠骨髓來源的樹突狀細胞成熟，并促進CD25+foxp3+調(diào)節(jié)性T 細胞的表達，這表明雷公藤內(nèi)酯醇可能有助于預防腎移植排斥反應。也有研究顯示雷公藤內(nèi)酯醇可體內(nèi)抑制TLR4 的激活，抑制CD4+記憶T 細胞介導的急性排斥反應，從而減少移植器官的損傷并延長存活時間［16-17］。陳學勛等［18］發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素上調(diào)PD-L1 表達，增加調(diào)節(jié)性T 細胞，調(diào)節(jié)T 淋巴細胞亞群，抑制腎臟排斥反應，延長移植腎存活時間。雷公藤內(nèi)酯醇與環(huán)孢素有一定的協(xié)同作用，兩者聯(lián)合治療通過抑制樹突狀細胞的成熟和調(diào)節(jié)T 細胞的擴增，可顯著延長同種異體移植物的存活時間［19-20］，雷公藤與火把花根片還可以提高他克莫司血藥濃度［21-22］。這些都意味著聯(lián)合使用雷公藤制劑可以減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的應用劑量，進而減少相關(guān)的藥物毒性。在對成藥的研究當中，早在20 世紀90 年代就發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可減少腎移植大鼠外周血NK 細胞數(shù)量，抑制單核細胞、NK 細胞、T 淋巴細胞和IL-2R 陽性細胞在移植腎組織內(nèi)的浸潤，減少尿IL-6 的產(chǎn)生，腎小球基底膜增厚、腎小管空泡變性、壞死及間質(zhì)水腫明顯減輕，可抑制移植腎組織排斥反應［23-24］。雷公藤總苷可抑制異型鼠脾細胞誘導的遲發(fā)型超敏反應，抑制混合淋巴細胞反應及抑制殺傷性T 淋巴細胞殺傷靶細胞活性，進一步研究表明，雷公藤明顯抑制T 細胞對絲裂原ConA 的增殖反應，說明雷公藤抑制細胞介導的免疫應答。應用小鼠異基因骨髓移植模型研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤具有明顯的抗移植物抗宿主病作用［25］。雷公藤多苷能夠下調(diào)移植腎組織轉(zhuǎn)化生長因子β1 的表達［26］，可改善CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細胞/Th17 平衡、調(diào)節(jié)炎癥因子水平［27］，減輕大鼠移植腎組織病理學損害，抑制慢性排斥反應，保護移植后腎功能。龐偉等［28］應用標準的慢性排斥反應動物模型，觀察到火把花根片可減少慢性排斥反應大鼠的尿蛋白、血清肌酐以及移植腎單個核細胞浸潤和慢性纖維化病理評分，與對照組相比差異有顯著意義。

3 雷公藤在抗排斥反應中的應用

雷公藤在腎移植臨床應用也是開始于20 世紀90 年初，錢葉勇等應用雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TII）治療13 例同種異體腎移植患者的排斥反應，兩組基礎(chǔ)治療均為環(huán)孢素+激素，治療組聯(lián)合TII，對照組聯(lián)合硫唑嘌呤，治療組血肌酐下降至176.8 μmol/L，時間為（13.4±4.3）d，而對照組為（23.8±7.6）d，組間有顯著性差異，對照組出現(xiàn)排斥的絕對數(shù)高于治療組，同時發(fā)現(xiàn)治療組移植腎功能恢復較快［29］。敖建華等［30］應用雷公藤多苷替代AZA 應用于腎移植后患者，在激素聯(lián)合環(huán)孢素的基礎(chǔ)上，實驗組應用雷公藤多苷、對照組應用硫唑嘌呤，各85 例比較，實驗組腎功能恢復正常更快，移植腎1 年及2 年存活率更高，感染發(fā)生率低，明顯優(yōu)于對照組。張治國等［31］應用雷公藤醋酸乙酯提取物與環(huán)孢素及激素聯(lián)合用藥，抗排斥效果較相應的硫唑嘌呤三聯(lián)用藥方案為佳，不良反應小。劉齊貴等［32］對比環(huán)孢素+硫唑嘌呤+激素三聯(lián)方案15 例，應用雷公藤多苷替代環(huán)孢素5 例，替代激素5 例，替代硫唑嘌呤3 例，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷可減少激素用量5 ～10 mg/d，減少環(huán)孢素用量 1 ～2 mg/（kg·d），作為替代用藥，它可替代環(huán)孢素、硫唑嘌呤、激素。南京軍區(qū)總醫(yī)院223 例同期腎移植對照性臨床研究，結(jié)果顯示在強的松+環(huán)孢霉素+硫唑嘌呤免疫抑制治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合雷公藤多苷能顯著降低急性排斥反應的發(fā)生，且雙倍劑量雷公藤多苷組術(shù)后3 個月內(nèi)無急性排斥反應的發(fā)生，術(shù)后1 年移植腎病理發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組相比，急性排斥反應的病理嚴重程度更輕，提示聯(lián)合雷公藤多苷治療對移植腎遠期存活也有良好作用，雷公藤與環(huán)孢素有協(xié)同作用，治療組環(huán)孢素用量低于對照組［33］。陳勁松等［34］在腎移植術(shù)后采用雷公藤多苷+潑尼松+環(huán)孢素+硫唑嘌呤免疫抑制劑治療，對照霉酚酸酯+潑尼松+環(huán)孢素方案，兩組移植腎5 年存活率相似，外周血白細胞低于正常的發(fā)生率以及嚴重感染的發(fā)生率治療組更低。王遠濤等［35］對比環(huán)孢素+激素+霉酚酸酯方案，在腎移植術(shù)后圍術(shù)期及術(shù)后6 個月聯(lián)合應用雷公藤多苷片，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片可以加快患者肌酐恢復至正常的速度，降低腎移植術(shù)后早期急性排斥反應發(fā)生率。從這些研究中可以看到，雷公藤制劑多來替代傳統(tǒng)三聯(lián)方案中的硫唑嘌呤，或與三聯(lián)方案聯(lián)合使用，是否可以成為替代他克莫司或環(huán)孢素、霉酚酸酯等免疫抑制劑還有待進一步研究。

4 雷公藤在移植腎病中的應用

慢性移植腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）是導致遠期移植腎失功的最常見原因，其主要病理變化包括腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化以及腎小管萎縮等［2］。CAN 的病因及機制復雜，臨床表現(xiàn)以無尿或少尿、隱匿性腎炎、腎炎綜合征、腎病綜合征、腎功能不全等癥狀群多見，尤其是不同程度的蛋白尿為最突出問題之一［36］。腎移植術(shù)后1 年蛋白尿的發(fā)生率為11%～45%，并且隨著時間延長逐漸增高。與無蛋白尿相比，蛋白尿陽性患者腎/人存活率更低，因為會增加并發(fā)癥的發(fā)生，其長期存活率也隨之降低。蛋白尿的量可做為移植腎功能的預測標志之一［37-38］。腎移植受者出現(xiàn)蛋白尿的病因多樣，概括起來主要包括免疫性和非免疫性。免疫性因素主要是指由于各種排斥反應、復發(fā)或新發(fā)的腎小球腎炎等；非免疫性因素主要是指缺血/再灌注損傷、高血壓、抗排斥藥物的腎毒性以及腎單位不足現(xiàn)象［39］。

在一項105 例腎移植術(shù)后蛋白尿患者回顧分析中發(fā)現(xiàn)，排斥反應和復發(fā)或新發(fā)性腎病是最常見原因［40］。針對移植蛋白尿的治療，目前現(xiàn)代醫(yī)學主要還是依靠血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻制劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）以及調(diào)整免疫抑制藥的使用方案，一方面ACEI/ARB受到患者腎功能的限制，另一方面免疫抑制劑的不良反應等，使得治療效果并不理想［41］。

近些年中醫(yī)藥的治療在移植蛋白尿中的應用越來越受到重視，特別是雷公藤制劑。高文波等［42］在接受腎移植術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿的患者，經(jīng)對癥處理、調(diào)整免疫抑制劑、加用百令膠囊等措施后，效果不佳的158 例患者，給予雷公藤多苷，治療8 周時，95 例得到緩解，32 例有改善，治療12 周時，135 例得到緩解，14 例有改善。再次出現(xiàn)蛋白尿的患者經(jīng)重復治療后尿蛋白消失。黃云等［43］對腎移植術(shù)后蛋白尿經(jīng)常規(guī)治療不理想者，分別給予常規(guī)劑量雷公藤多苷〔1 mg/（kg·d），分3 次服用〕，半量雷公藤多苷〔0.5 mg/（kg·d），分3 次服用〕，24 h 尿蛋白定量均低于對照組 （P ＜0.05）。半量組、常規(guī)組的環(huán)孢素用量均低于對照組 （P ＜ 0.05），不良反應半量組更低。沈蓓莉等［44］將移植后蛋白尿患者分為3 組，治療組為2 倍劑量ARB 聯(lián)合雷公藤多苷組，雷公藤多苷組不聯(lián)合ARB，對照組為原有免疫抑制方案，治療12 個月后，治療組與雷公藤多苷組的24 h 蛋白定量 、環(huán)孢素血藥濃度 、環(huán)孢素用量均顯著低于原有免疫抑制方案治療，治療組尿素氮 、肌酐濃度也顯著低于原有免疫抑制方案治療組。陳統(tǒng)清等發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷無論聯(lián)合氯沙坦還是氨氯地平都可以減少腎移植后蛋白尿，減少環(huán)孢素用量，保護移植腎腎功能［45］。這兩項研究說明雷公藤降低腎移植后蛋白尿的作用并不依賴于ACEI/ARB。張健強等［46］將使用環(huán)孢素聯(lián)合霉酚酸酯與潑尼松方案，出現(xiàn)CAN 患者，部分將環(huán)孢素切換為他克莫司+雷公藤多苷片治療，轉(zhuǎn)換后對比原方案3、6 個月血肌酐及24 h 尿蛋白水平均有顯著性降低，且安全性更好。另外，對于腎移植術(shù)后因服用西羅莫司出現(xiàn)的蛋白尿，季曙明等［47］分別給予雷公藤多苷和纈沙坦隨訪12 個月，2 組患者的尿蛋白水平均顯著下降，雷公藤組總有效率為96.3%，纈沙坦組為92.0%，雷公藤組尿蛋白下降幅度更明顯，同時總膽固醇和甘油三酯的水平也明顯低于纈沙坦組，雷公藤組血清白蛋白水平明顯高于纈沙坦組。田園等［48］則對照組采用每月1 次環(huán)磷酰胺1 000 mg 靜脈滴注，治療組采用雷公藤多苷片40 ～60 mg/d 治療，治療6 個月。治療組尿β2-MG、α1-MG、24 h 尿蛋白定量顯著低于對照組（P ＜0.05）。

火把花根片由昆明山海棠去皮木質(zhì)部根芯提純加工制成，主要有效成分為雷公藤甲素、雷公藤紅素及表兒茶素等［49-50］，韓述玲等［51］把90 例腎移植術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿的患者分成3 組，分別給予火把花根片、雷公藤多苷片和環(huán)磷酰胺治療，發(fā)現(xiàn)火把花根片療效與其他兩組無差異，但不良反應卻最小。劉斌等［52］將CAN 患者56 例分為火把花根片治療組34 例，對照組22 例給予安慰劑，基礎(chǔ)免疫抑制方案為激素聯(lián)合環(huán)孢素與霉酚酸酯不變，治療組蛋白尿治療前為（1.30±0.42）g/ 24 h，4、12 周后分別為（0.85±0.09）g/ 24 h 與（0.12±0.06）g/ 24 h，對照組蛋白尿治療前為（1.45±0.51）g/ 24 h，4、12 周后分別為（1.39±0.50）g/ 24 h與 （0.52±0.77）g/ 24 h，組間有顯著差異。劉龍山等［53］觀察腎移植術(shù)后出現(xiàn)CAN 后，在調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制聯(lián)合霉酚酸酯與激素免疫抑制治療方案的前提下，治療組加用火把花根片，對照組不用，中位數(shù)隨訪19、20 個月，治療組與對照組前后組內(nèi)比較，治療后組間比較均有統(tǒng)計學意義，顯示加用火把花根片可改善CAN 患者的移植腎腎功能，明顯降低尿蛋白。李夏玉等［54］選擇尿蛋白≥1.0 g/24 h 及血肌酐（serum creatinine，SCr）≥150 μmol/L 的CAN 患者33 例，治療組15 例接受火把花根片聯(lián)合免疫抑制改良方案，對照組18 例接受免疫抑制改良方案，療程6 個月，觀察至12 個月，治療組有效率為60%，顯著高于對照組的22%，治療3、6 個月時24 h 尿蛋白也顯著低于對照組，12 個月隨訪結(jié)束時，治療組Scr 及肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCr）水平保持穩(wěn)定，對照組SCr 水平顯著升高及CCr 水平顯著降低［54］。

雷公藤制劑作為一種植物藥，有著廣泛的藥理作用，尤其是其免疫抑制作用已越來越引起移植界的關(guān)注，在腎移植不但可以減少排斥反應的發(fā)生，也可以有效的治療CAN。由于每個研究觀察時間短，病例數(shù)較少，對其長期療效還難以評價，需要大樣本、長療程的臨床研究探索。另外雷公藤制劑成分復雜，不同的雷公藤制劑療效與安全性有較大差別，臨床上要區(qū)別對待，生殖系統(tǒng)等不良反應也需要注意［55］。目前雷公藤仍有新的單體成分或半合成單體成分出現(xiàn)，研究有效成分的化學結(jié)構(gòu)，提純分離改構(gòu)［56-59］，探索新劑型［60］，保留療效的前提下減少不良反應，是雷公藤制劑的基礎(chǔ)研究方向。在腎移植臨床上探索出合適的用藥方案，以期在腎移植術(shù)后排斥反應與CAN 的治療中發(fā)揮更好的作用。