竇古楓，趙杰（天津市第一中心醫(yī)院腎移植科，天津 300192）

Schimke 在1971 年首次發(fā)表了一篇關于1 例患有脊柱骨骺發(fā)育不良、進行性腎功能衰竭和細胞免疫缺陷三聯(lián)征患者的報道［1-2］。Spranger 等［3］回顧了5 例有類似發(fā)現(xiàn)的患者，并將這種新綜合征命名為Schimke 免疫-骨發(fā)育不良（schimke immunoosseous dysplasia，SIOD）。Ehrich 等［4］首次表明腎移植是SIOD 腎衰竭的一種治療選擇。但腎移植在這一特殊人群中的安全性尚不明確。多年來，臨床上進行了大量的探索，已經(jīng)有許多進展，改善了此類患者的結局且提高了他們的生活質(zhì)量。但這也存在很多的問題需要進一步研究，像移植術后的感染、排斥反應、惡性腫瘤發(fā)生等一系列問題亟待解決。SIOD 是一種常染色體隱性多系統(tǒng)疾病，是由編碼染色質(zhì)重塑蛋白SMARCAL1 的雙等位基因突變導致，該基因編碼SWI/SNF 蛋白家族的一種蛋白質(zhì)，參與染色質(zhì)重塑和某些基因的轉錄調(diào)控，SMARCAL1 編碼退火解旋酶，這有助于DNA 復制、重組、轉錄和應激反應［5］。其臨床特征包括伴有非比例生長衰竭的脊椎骺發(fā)育不良、進行性腎衰竭的腎病綜合征、嚴重動脈粥樣硬化伴腦缺血、復發(fā)性淋巴細胞減少、細胞免疫缺陷以及色素痣［6］。通常首先懷疑診斷為患有腎病性蛋白尿和不成比例生長衰竭的兒童，且大多數(shù)在10 歲之前患上終末期腎衰竭（end-stage renal failure，ESRF）。ESRF 的進展往往是迅速的，從診斷為腎功能不全到腎衰竭時間從9 個月到11 年不等［7］。腎臟早期表現(xiàn)為蛋白尿的出現(xiàn)，對激素治療無效的腎病持續(xù)進展，最終發(fā)展為不可逆的腎功能衰竭。最常見的腎臟組織學病理類型為局灶性節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS）或微小病變［8］。SIOD 可因中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、肺部疾病、腸病和自身免疫而進一步復雜化。透析和腎移植是治療進行性腎功能衰竭的唯一方法。由于我國對SIOD 認識的缺乏，從理論研究到臨床治療上均存在落后的現(xiàn)狀，導致了該疾病的診斷、治療不夠及時，往往發(fā)現(xiàn)的時候已經(jīng)進展為腎衰竭。腎移植作為一種治療腎臟衰竭的手段應用于臨床的病例更是寥寥可數(shù)。

1 基因表型

SIOD 是一種具有可變表型的疾病。SIOD 的典型特征是脊柱側突發(fā)育不良、腎臟疾病和T 細胞缺乏，而神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液系統(tǒng)癥狀、自身免疫性疾病和其他器官癥狀僅在部分患者中發(fā)生。這導致SIOD 的致病機制尚不完全清楚。尋找與SIOD 相關的修飾因子和其他基因是值得期待的研究方向。表型從輕度到重度不等，基因型與表型的相關性非常弱，可能是由于可變基因表達、寡基因遺傳、表觀遺傳學和環(huán)境因素導致的結果［9］。Lama 等［10］報道了3 例患有不同病程的兄弟姐妹。一個男孩在12 歲時因血液透析而死于嚴重的腎病，而他的兄弟卻活到了成年，并在22 歲時開始血液透析，隨后接受了腎移植。他們的妹妹在整個童年都保持著正常的腎功能［11］。近期一項研究報道了SMARCAL1 基因相同突變的SIOD 兩姐妹，一個呈現(xiàn)出腎功能的急劇惡化，另一個則能夠保持正常的腎功能至成年，兩者臨床表現(xiàn)變化很大，從快速發(fā)展的疾病，兒童在生命的前幾年死亡，到較輕的形式，存活到成年［12］。因此，即使是具有相同突變基因的兄弟姐妹也呈現(xiàn)出不同的臨床表型，疾病的嚴重程度也有相當大的差異，不能預測臨床過程和預后。

2 骨髓移植/造血干細胞移植

骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）或造血干細胞移植能夠有效地治療多種原發(fā)性免疫缺陷。約70%的常見原發(fā)性免疫缺陷綜合征患者在BMT 中得以存活。SIOD 患者的典型表現(xiàn)之一是T 細胞免疫缺陷，這源于該疾病SMARCAL1 的雙等位基因突變［8］。由于免疫缺陷和隨之而來的機會性感染是SIOD 患者死亡的主要原因，感染的類型包括真菌性感染、病毒性感染、細菌性感染、寄生蟲感染，并呈現(xiàn)出復發(fā)性、并發(fā)性的特征，一些患者對白喉、破傷風、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等病毒疫苗接種反應減少或沒有反應。BMT 是一種有效的救治方法［13-14］。但五分之四的SIOD 患者死于BMT 或干細胞移植的并發(fā)癥，而影響B(tài)MT 后總體生存的不利因素包括人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）不匹配、供體年齡增加、疾病晚期、清髓性調(diào)節(jié)、移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）、感染和出血［15-16］。Baradaran-Heravi 等［17］的研究報道了5 例SIOD 患者在清髓性條件治療后接受BMT 治療，其中4 例死于BMT 治療后的相關并發(fā)癥，包括感染和GVHD，唯一的長期幸存者已經(jīng)完全恢復了免疫和造血功能。他們分析了高病死率的原因，首先是SMARCAL1 基因缺陷對基因毒性藥物的超敏感性。常規(guī)的清髓治療包括基因毒性藥物，如環(huán)磷酰胺、布硫芬、氟達拉濱等和全身照射，這些會導致系統(tǒng)性毒性作用和組織損傷，在DNA 修復缺陷的背景下更嚴重。二是患者在進行BMT 時的健康狀態(tài)，唯一存活的患者并未在BMT 前出現(xiàn)全血細胞減少和終末期腎功能衰竭。此外，SIOD 患者由于骨骼發(fā)育不良，容易發(fā)生限制性肺病，這不利于肺部感染的恢復［18］。因此，在SIOD 患者變得虛弱之前進行BMT 和使用HLA 相同的移植物并改良低強度清髓調(diào)節(jié)方案將使患者獲益。2022 年，Bertaina等［19］對3 例SIOD 患兒進行了αβT 細胞耗竭和CD19 細胞耗竭的單倍體造血干細胞移植并序貫行同一供者來源的腎移植，3 例患者均獲得了長期的造血免疫完全嵌合，重建了適應性免疫系統(tǒng)。除1 例患者有短暫的Ⅱ級皮膚急性GVHD 以外，3 例患兒均取得了良好的治療效果，臨床意義重大。

3 腎移植

SIOD 患者的主要死因之一便是ESRF，而腎移植是首選的治療方法，因為移植后良好的腎功能可以持續(xù)10 數(shù)年。另外，有研究表明移植物的組織學僅顯示極輕微的腎硬化。文章中提及到11 例腎移植患者在3 個月到10 年的隨訪過程中未見到1 例的FSGS 復發(fā)［20］。當然，長期透析也可以維持患者生命，但長期透析會帶來全身不良反應的威脅，包括動脈粥樣硬化的進展、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和壽命縮短。因此，相比較于進行血液透析的患兒，腎移植有效地治療了ESRF，很大程度上提高了生存質(zhì)量，避免了長期透析所帶來的不良反應，改善了預后。SIOD 是一種非常罕見的疾病，腎臟移植后這些個體的臨床病程尚未得到很好的研究。因此，在SIOD 患者中進行腎臟移植仍存在爭議，主要原因是存在危及生命的感染風險。一方面是由于疾病本身的免疫缺陷導致T 細胞缺乏相關的感染，另一方面是腎移植后免疫抑制劑的使用加重了感染的發(fā)生，這也是導致死亡的主要原因。研究表明，免疫抑制單藥治療對SIOD 患者是有效的［21］，單用嗎替麥考酚酯后腎功能得到了改善，同時未見明顯排斥反應發(fā)生，感染發(fā)生數(shù)量也出現(xiàn)減少，甚至能夠避免環(huán)孢素所帶來的血管粥樣硬化，而單用他克莫司卻增加了感染的發(fā)生，因此，嗎替麥考酚酯單藥治療可能有利于腎移植后SIOD 的免疫抑制，這為此類患者腎移植術后的管理起到了指導性作用。近期的一項研究顯示［18］，SIOD 患者同期序貫進行造血干細胞-腎移植能夠重建免疫系統(tǒng)并誘導形成免疫耐受，完全停止所有免疫抑制劑，沒有嚴重的GVHD，完全擺脫免疫抑制劑帶來的毒不良反應，患兒在22～34個月的隨訪期內(nèi)腎功能持續(xù)正常，實現(xiàn)了全供者造血嵌合和功能性的體外T 細胞耐受，這為此類患者開辟了良好的前景。另一個造成SIOD患者死亡的主要原因是腦梗死或腦缺血發(fā)作，血管疾病通常是進展性的，但進展速度不同［22］。腎移植、抗凝或抗偏頭痛藥物治療均未阻止病程進展，但這些藥物通常會短暫地降低腦缺血事件的發(fā)生頻率和嚴重程度。其潛在的病理是進行性動脈硬化［23］。然而在這類腎移植受者中，因腦卒中而死亡時的移植腎功能保持穩(wěn)定。腎移植改變了腎衰竭的現(xiàn)狀，但無法改變因腦血管疾病發(fā)作引起死亡的結局。由于骨髓移植或造血干細胞移植在SIOD 患者中進行免疫重建的必要性，這些患者已暴露于過去的化療、照射和免疫抑制，同時他們也可能存在既往GVHD、心血管疾病、骨病、糖尿病、性腺功能衰竭、身材矮小、過去機會性感染等的后遺癥，惡性腫瘤發(fā)生的風險是巨大的。因此，在進行腎移植之前，應權衡腎移植的潛在益處與可能發(fā)生惡性腫瘤和其他并發(fā)癥的風險［24］。

4 小 結

SIOD 是一種多基因隱性遺傳疾病，其致病基因遵循遺傳規(guī)律。鑒于該疾病的復雜性、嚴重性，針對高危人群的產(chǎn)前診斷尤其重要，這受益于DNA 檢測技術的發(fā)展。到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)有效的SIOD 因果療法，及早作出正確的診斷至關重要，因為這會影響后續(xù)的治療效果，避免暴露于不必要的免疫抑制治療而促進危及生命的感染的發(fā)展。腎移植手術治療確實可以提高此類患者的生存時間并改善生活質(zhì)量，一些新的研究甚至減停了免疫抑制治療達到了免疫耐受，這使人備受鼓舞。但是，SIOD 患者腎移植術后的管理仍具有挑戰(zhàn)性，因為大多數(shù)受影響的個體患有嚴重的血管并發(fā)癥，縮短了他們的壽命，這需要系統(tǒng)、全面的治療方法來改善SIOD 患者的預后。