張慧，滕大洪，孫延?xùn)|，蔡金貞（青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童器官移植科，山東青島 266000）

我國的兒童肝移植起步于20 世紀(jì)90 年代中后期。兒童肝移植在手術(shù)技術(shù)、圍術(shù)期管理、術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪管理等諸多方面都取得很大進(jìn)步?，F(xiàn)如今我國兒童肝移植年度手術(shù)量已連續(xù)多年突破1 000 例。眾所周知，肝移植患兒原發(fā)病以膽道閉鎖最為常見［1］，但隨著肝移植手術(shù)的不斷發(fā)展，近年肝臟相關(guān)性罕見病患兒數(shù)量也呈逐漸增多趨勢。

1 中國罕見病發(fā)展現(xiàn)狀

罕見病（rare disease）又稱“孤兒病”，是指發(fā)病率極低的一組疾病的統(tǒng)稱。目前全球已知的罕見病有7 000 多種，占人類疾病數(shù)量的10%，其中80%屬于遺傳性疾病。全球罕見病患者人數(shù)已超過2.5 億，超過半數(shù)的患者為兒童，兒童罕見病患兒中有30%患兒生存不足5 年［2］。罕見病發(fā)病率極低，病種繁多且表型復(fù)雜，導(dǎo)致長期以來人們對罕見病認(rèn)知不足。美國是最早對罕見病進(jìn)行立法的國家，早在1983 年頒布的《孤兒藥法案》，為罕見病及罕見病藥物研發(fā)提供了法律保障。歐盟國家對罕見病的研究也比我國要早，于1999 年通過了《孤兒藥管理法規(guī)》。相較于歐美國家，我國的罕見病研究開展較晚，主要原因為長期以來對其認(rèn)識和關(guān)注不足。此外因我國地域遼闊，人口眾多，醫(yī)療水平醫(yī)療資源地域差別大。在經(jīng)濟(jì)醫(yī)療欠發(fā)達(dá)地區(qū)，“遺傳學(xué)檢查”“產(chǎn)前篩查”“新生兒篩查”等醫(yī)療手段欠缺，導(dǎo)致難以早期發(fā)現(xiàn)新生兒罕見遺傳病，及時救治更難以實現(xiàn)。隨著國家經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，醫(yī)療保障體系也逐步完善，不僅是常見疾病的保障體系更加健全，罕見病也引起越來越多的關(guān)注。從國家層面至地方層面都出臺了很多的措施以提高我國對罕見病的認(rèn)識和管理。最早是2010 年中華醫(yī)學(xué)會從患病率方面首次給出中國罕見病的定義及共識建議［3］，將患病率小于1/50 萬或新生兒發(fā)病率小于1/萬的疾病定義為罕見病。此后近10 余年間，2018 年國家衛(wèi)生健康委員會公布《第一批罕見病目錄》，收錄121 種罕見病，其中74 種罕見病有相應(yīng)治療藥物上市，涉及162 種藥物，但其中在我國僅有31 種罕見病有治療藥物［4］。同年中國罕見病聯(lián)盟正式成立，建立了中國國家罕見病注冊系統(tǒng)和中國罕見病診療服務(wù)信息系統(tǒng)，通過病例在線注冊、登記診療信息，進(jìn)一步加強對罕見病的管理。2019 年國家衛(wèi)健委發(fā)布罕見病診療指南（2019 年版），進(jìn)一步規(guī)范罕見病的診療。自2019 年“中國首屆罕見病大會”成功舉辦以來，連續(xù)4 年每年召開一屆，主旨為推動罕見病防治工作發(fā)展，促進(jìn)罕見病從業(yè)者間的國內(nèi)國際間交流合作。不同地域都有不同的地方級罕見病政策支持，以促進(jìn)罕見病管理水平的提高。到目前地區(qū)層級的罕見病管理政策多達(dá)上百種，比較有代表性的如上海市的慈善基金多方共助的罕見病藥品保障模式、青島市建立的政府財政出資的大病救助模式，浙江省的“大病保險特藥談判、財政資金兜底”的罕見病保障制度等，地區(qū)層面對于罕見病的關(guān)注也越來越高。上海也率先成立了建設(shè)長三角罕見病實驗診斷中心，成為引領(lǐng)國內(nèi)罕見病診療管理的新方向。依托5G+網(wǎng)絡(luò)資源、區(qū)域性罕見病協(xié)作網(wǎng)的建設(shè)、政府政策經(jīng)費支持等，更多醫(yī)務(wù)工作者對罕見病的認(rèn)知水平和診療能力都得到提高，更多的罕見病被看見、被救治，逐漸實現(xiàn)從罕見到不罕見的變化。

2 肝臟相關(guān)的罕見病與肝移植

許多肝臟相關(guān)罕見病可通過肝移植手術(shù)治療達(dá)到治愈或部分改善的目的。肝臟相關(guān)罕見病是兒童肝移植占比僅次于膽道閉鎖的第二大常見病因。肝臟相關(guān)的罕見病主要為遺傳代謝性疾病，這些代謝性疾病種類繁多，多有遺傳性基因缺陷，導(dǎo)致某種酶或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或合成量的改變，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝內(nèi)和/或肝外癥狀，影響兒童的生長發(fā)育和生活質(zhì)量。對于肝臟的影響表現(xiàn)程度各不相同，可合并肝臟器質(zhì)性改變最終導(dǎo)致肝衰竭〔如a1-抗胰蛋白酶缺乏癥、家族性酪氨酸血癥、肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson ?。?，也可不合并肝臟器質(zhì)性改變〔例如家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）、原發(fā)性草酸鹽沉積癥、尿素循環(huán)障礙等〕。肝移植治療肝病相關(guān)罕見病有雙重目的：① 當(dāng)代謝紊亂進(jìn)展到肝臟或其他臟器衰竭時挽救生命。② 糾正代謝缺陷［5］。根據(jù)基因缺陷導(dǎo)致的損傷是否僅局限肝臟內(nèi)、有無肝外器官累及、有無肝臟器質(zhì)性改變等，臨床可以采用整肝移植或者部分肝臟輔助移植，甚至仍在努力改進(jìn)中的肝細(xì)胞移植作為治療方案。隨著兒童肝移植手術(shù)技術(shù)的成熟，更多肝臟相關(guān)性罕見病患兒有機(jī)會通過肝移植治療得到康復(fù)或改善。

根據(jù)代謝底物的不同，肝移植治療的肝臟相關(guān)罕見病可分為：① 氨基酸代謝障礙：常見的有酪氨酸血癥-Ⅰ型、尿素循環(huán)障礙、楓糖尿病、甲基丙二酸血癥和丙酸血癥等。其中酪氨酸血癥-Ⅰ型為常染色體隱性遺傳病，肝臟損害同時有較高肝癌傾向，肝外可累及神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等，而神經(jīng)系統(tǒng)危象通常是主要致死原因，對于該病如若尼替西農(nóng)治療無應(yīng)答者應(yīng)考慮肝移植治療。尿素循環(huán)障礙的鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithine tanscarboxylase deficiency，OTCD）、氨基甲酰磷酸合成酶缺乏癥、精氨酸琥珀酸合成酶缺乏癥，可以通過肝移植糾正高氨血癥，終止高氨血癥帶來的神經(jīng)損害。楓糖尿病、甲基丙二酸血癥和丙酸血癥者也可以通過肝移植治療有效糾正患兒代謝性酸中毒，減輕神經(jīng)損害。② 糖類代謝障礙：糖原貯積癥（glycogenstorage disease，GSD）為常染色體隱性遺傳病，可引起糖代謝異常，表現(xiàn)為肝臟腫大和低血糖發(fā)作。根據(jù)所缺陷的酶可分為12 型，一般認(rèn)為Ⅰ型葡萄糖-6-磷酸酶缺陷、Ⅲ型脫支酶缺陷、Ⅳ型分支酶缺陷者需接受肝移植治療。在患者出現(xiàn)無法控制代謝障礙、肝硬化失代償或處在發(fā)生肝細(xì)胞癌的高風(fēng)險期時應(yīng)考慮肝移植治療［6］。③ 脂質(zhì)代謝缺陷：以FH 為代表性，為常染色體隱性遺傳病，由于其編碼低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）受體突變，導(dǎo)致脂代謝異常，從而誘發(fā)動脈粥樣硬化等肝外表現(xiàn)。純合子FH 全球發(fā)病率近1/1 000 000，對藥物治療反應(yīng)較差，肝移植能有效降低LDL 的水平減少血管并發(fā)癥。因此，患兒應(yīng)考慮在發(fā)生心血管疾病前進(jìn)行肝移植。④ 膽紅素代謝障礙：Cirgler-Najiar 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，主要導(dǎo)致膽紅素代謝障礙，表現(xiàn)為嚴(yán)重的非溶血性高間接膽紅素血癥，分為Ⅰ型和Ⅱ型。其中Ⅰ型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT）活性幾乎全部喪失。Ⅱ型UGT 酶的活性雖然低（＜正常值的10%），但仍有一定的保留。兩者的臨床表現(xiàn)上Ⅰ型明顯重于Ⅱ型，對于光療效果不佳的患兒通常應(yīng)考慮在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙出現(xiàn)前行移植手術(shù)。⑤ 金屬代謝障礙：Wilson 病為銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，可引起銅在肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他肝外組織沉積，引起肝功能異常乃至暴發(fā)性肝功能衰竭以及神經(jīng)系統(tǒng)損害等。對于藥物治療無效或者在初次評估時已經(jīng)出現(xiàn)失代償肝硬化表現(xiàn)者，應(yīng)考慮肝移植治療。⑥ 膽汁酸代謝障礙：先天性膽汁酸合成障礙是一種常染色體隱性遺傳病，可以引起脂肪吸收障礙、黃疸、肝脾腫大、發(fā)育遲緩等，對于藥物治療無效的中晚期患兒應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植治療。⑦ 其他可經(jīng)肝移植治療的代謝性疾病還包括：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、黏多糖貯積癥、囊性纖維化、線粒體功能障礙、原發(fā)性高草酸尿癥等［6-7］。

3 兒童肝移植的技術(shù)革新

我國首例成功的兒童肝移植實施于1996 年，起步較歐美國家晚近30 年。2012 年以前我國兒童肝移植年手術(shù)量不超過50 例，但自2020 年以后每年兒童肝移植手術(shù)量已超過1 000 例，已逐漸接近國際水平。我國兒童肝移植的特點是：① 受者年齡低，多在1 歲以內(nèi)。② 體質(zhì)量小。③ 血管、膽管等脈管口徑細(xì)。③ 腹腔容積有限。④ 對移植物的形態(tài)及質(zhì)量要求高。⑤ 對外科技術(shù)要求更高等。相較于成人，兒童肝移植肝源緊缺的問題更加突出。兒童受者獲得手術(shù)的機(jī)會比成人更小，等待肝移植患兒的總病死率超過20%，是成人2 倍［8］。目前兒童肝移植技術(shù)發(fā)展以“移植物”為中心，親體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）和劈離式肝移植（split liver transplantation，SLT）等可以擴(kuò)大供體池，成為兒童肝移植的重要手術(shù)方式；多米諾肝移植（domino liver transplantation，DLT）、輔助性肝移植（auxiliary liver transplantation，ALT）等也為兒童肝移植提供更多選項，而以腹腔鏡為代表的微創(chuàng)外科技術(shù)在活體肝移植供肝切取中的應(yīng)用成功開展后，更是成為近年兒童肝移植技術(shù)的新突破。LDLT 與公民逝世后供肝相比具有幾乎無熱缺血、供體來源感染風(fēng)險低的優(yōu)勢［9］。LDLT 中腹腔鏡活體供肝切取的報道如今也越來越多［10-11］。腹腔鏡可以顯著減少供體創(chuàng)傷，因其較小的創(chuàng)傷優(yōu)勢受到更多親體供者的青睞。1988 年，文獻(xiàn)報道首次將1 個供肝分割成2 個“移植物”，擴(kuò)大的右半肝和左外葉，分別供給2 例受者實施了首例SLT，如今SLT 逐漸由體外劈離過渡到在體劈離的方式，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可在體原位劈離的優(yōu)勢在于能更好地處理肝斷面，減少術(shù)中出血和膽漏的發(fā)生，縮短冷缺血時間，因而有效地保護(hù)供肝功能，認(rèn)為在體原位劈離的預(yù)后更佳［12-14］，SLT 也是目前兒童肝移植中重要的手術(shù)方式之一。1995 年葡萄牙FURTADO 實施最早的DLT，將家族性淀粉樣多神經(jīng)病變的肝臟作為多米諾供肝移植給結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者［15］。多米諾供肝通常選擇特定代謝缺陷的病肝，從肝移植受者移植給第2 個患者。目前已報道的DLT 供肝包括家族性淀粉樣多神經(jīng)病變、楓糖尿病、FH、OTCD 等多種兒童罕見病。經(jīng)過多年來的技術(shù)創(chuàng)新和實踐，SLT 聯(lián)合DLT、LDLT 聯(lián)合DLT、多米諾輔助式肝移植［16］等更多的手術(shù)方式間互相聯(lián)合的個體化手術(shù)設(shè)計讓更多的肝病患兒得到及時的肝移植治療，取得較好的治療效果。

4 結(jié)語和展望

隨著兒童肝移植手術(shù)技術(shù)的不斷革新，肝移植成為更多的代謝性罕見病的重要治療手段，尤其一些特定的罕見病如尿素循環(huán)障礙、Cirgler-Najiar綜合征、丙酸血癥、肝豆?fàn)詈俗冃缘龋我浦仓委煵粌H能夠改善患兒肝功能，還能夠糾正患兒的代謝危象，改善發(fā)育滯后。目前普遍公認(rèn)的是，肝移植手術(shù)對于肝病相關(guān)罕見病治療效果較好，尤其是單純飲食或者飲食加藥物控制效果不理想者。隨著公眾對罕見病認(rèn)識的深入，肝移植技術(shù)的不斷革新，移植圍術(shù)期管理水平的不斷提高，相信未來會有更多的罕見病患兒能及時得到規(guī)范的治療，通過肝移植手術(shù)獲得更滿意的療效。