趙杰（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

罕見病是以疾病發(fā)生率、患病率或患病人數(shù)為界定標準的疾病種類。在我國，將新生兒發(fā)病率＜1/萬，或患病率＜1/萬，或患病人數(shù)＜14 萬定義為罕見病。這些疾病通常由基因突變或染色體異常引起。罕見病的患者數(shù)量雖然較少，但由于疾病種類繁多，總體患病人數(shù)卻不容小覷，且影響甚大，常累及多個系統(tǒng)，造成多器官功能障礙。一些罕見病如Fabry’s 病、Alport 綜合征、溶血尿毒綜合征等可發(fā)展為終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）。腎移植是治療終末期腎臟疾病的有效方法之一，然而罕見病患者進行腎移植面臨著諸多挑戰(zhàn)。本文旨在探討累及腎臟的罕見病與腎移植的關(guān)系，分析此類患者進行腎移植的現(xiàn)狀和挑戰(zhàn)，并提出相應(yīng)的解決方案。

本期專題以罕見病與腎移植為主題，目的是為了提高大眾對累及腎臟系統(tǒng)的罕見病的認知，并對此類疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有一定的了解，尤其是對具有高危遺傳因素的人群更加意義重大。在產(chǎn)前進行基因篩查阻斷遺傳缺陷患兒出生是避免悲劇發(fā)生的重要方式。早期診斷、盡早治療是改善預(yù)后的有效途徑。即使進展為ESRD，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，腎移植的成功率、移植術(shù)后的復(fù)發(fā)率、患者的生存率等問題都將逐步解決。本期專題提及到ADCK4 腎小球病的相關(guān)研究，該病屬于激素耐藥型腎病綜合征的范疇，是兒童進展至ESRD的常見腎臟疾病之一。因其最常見的病理類型是局灶節(jié)段性腎小球硬化，因此，ADCK4 患兒會出現(xiàn)大量蛋白尿，同時對激素、免疫抑制劑治療反應(yīng)不佳，輔酶Q10、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、半乳糖等藥物也只是起到延緩腎臟快速惡化的作用。對于進展為ESRD 的患兒，腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險較低，移植腎5 年存活率＞80%，移植后患兒5 年生存率＞90%，即使出現(xiàn)復(fù)發(fā)，在應(yīng)用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、利妥昔單抗和血漿置換治療常?？梢垣@得緩解。Schimke 免疫-骨發(fā)育不良在本期專題中也有提及，該疾病的典型腎臟臨床表現(xiàn)是出現(xiàn)蛋白尿，腎病持續(xù)進展且激素治療無效，最終發(fā)展為不可逆的腎功能衰竭，多數(shù)患兒在10 歲前進展為ESRD。因其伴有免疫系統(tǒng)缺陷，感染是其死亡的主要原因之一，最初的腎移植嘗試性治療因免疫抑制劑的使用加重了感染的發(fā)生。但相較于長期的血液透析治療，腎移植仍然是最優(yōu)的選擇。隨著臨床試驗的更新發(fā)展，鑒于其特殊的免疫缺陷同時合并腎功能衰竭，同期序貫進行造血干細胞-腎移植為此類患者開辟了良好的前景，不僅解決了免疫缺陷帶來的感染風(fēng)險，擁有了良好的腎臟功能，并在一定程度上誘導(dǎo)形成免疫耐受。臨床上還有很多累及腎臟的罕見病，結(jié)合本期專題向大家介紹以下4 種疾病，旨在提高大家對罕見病的認識，對臨床醫(yī)師在疾病的鑒別、診斷、治療上提供些許方向。

1 Alport 綜合征

Alport 綜合征（alport syndrome，AS）又稱眼-耳-腎綜合征，是一種遺傳性腎病，由Ⅳ型膠原編碼基因突變導(dǎo)致的一種基底膜病，分為X-連鎖顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳3 種遺傳方式，基因頻率大約為1 ∶5 000 ～10 000［1］。我國腎活檢報告中AS 占0.73%～1.2%。其典型臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、進行性腎功能不全伴眼耳病變。AS 的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)、腎穿刺病理的綜合評判以及基因檢測。迄今為止，沒有藥物可以治愈AS 患者組織基膜中Ⅳ型膠原的損傷，目前唯一推薦的治療方法是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷［2］。對于AS 達到ESRD 的患者，腎移植是最好的治療選擇。總體來說，移植后患者和移植物的存活率都很高［3-4］。有研究表明，將具有正常腎小球基底膜的腎移植給AS 患者，會使受體的免疫系統(tǒng)暴露于“新的”GBM 膠原抗原而產(chǎn)生抗體，進而發(fā)生抗腎小球基底膜腎炎，致使移植失敗，這約占此類移植患者的3% ～ 5%，其低復(fù)發(fā)率的原因可能是免疫抑制藥物鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和霉酚酸酯的出現(xiàn)［5］。另外，Gillion 等［6］的研究指出盡管嚴重的基因突變會影響ESRD 患者AS 的嚴重程度，但它不會影響移植后患者和移植物的生存。Patrick等［7］認為，AS 腎移植供體以選擇親屬腎移植為好，在決定進行移植之前，應(yīng)仔細評估AS 患者的潛在活體親屬供體是否存在微量血尿和微量白蛋白尿，并且應(yīng)告知患有x 連鎖Alport 綜合征的男性供體的母親或雜合姐妹，捐贈可能會增加腎功能障礙的長期風(fēng)險。

2 Fabry’s 病

Fabry’s 病是一種由溶酶體α -半乳糖苷酶A 活性不足或缺乏引起的x 連鎖隱性代謝紊亂性疾病，這種酶缺陷導(dǎo)致溶酶體糖苷脂的漸進式積累，并隨后在內(nèi)皮細胞、心肌細胞、成纖維細胞、神經(jīng)細胞和腎細胞中沉積其主要底物球三烷基神經(jīng)酰胺而致?。?-9］。腎臟是其主要受累器官之一，ESRD 也是導(dǎo)致Fabry’s 病患者死亡的主要原因，其發(fā)病率約為1 ∶40 000～1 ∶117 000。Fabry’s 病的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合α-半乳糖苷酶A 活性檢測、組織病理學(xué)檢查和基因檢測來確定。其腎臟受累開始于微量白蛋白尿或蛋白尿，病理提示腎小球足細胞中的糖脂沉積［10］。自2001 年以來，酶替代療法越來越多地用于Fabry’s 病的臨床實踐，具有積極的短期和長期效果。經(jīng)證實，使用半乳糖甘酶-α 或半乳糖甘酶-β 的酶替代治療在控制Fabry’s 腎病進展方面是有效的［11-12］。如果在器官損傷發(fā)生之前的早期開始治療，可能會觀察到更好的結(jié)果。然而，許多Fabry’s 病患者仍會發(fā)展為ESRD，他們需要進行腎移植。自1967 年首例Fabry’s 病患者進行腎移植手術(shù)以來，由于感染并發(fā)癥和早期移植失敗的高發(fā)生率，最初并不鼓勵移植。但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新型免疫抑制劑的研發(fā)，酶替代藥物的出現(xiàn)，F(xiàn)abry’s 病患者的腎移植結(jié)果與其他腎病患者的移植結(jié)果相似。Ers?zlü等［13］于2018 年發(fā)表的回顧性隊列研究，隨訪長達25 年，是目前關(guān)于這一主題報道時間最長的研究。作者報告10 年和25 年的移植物存活率分別為92%和22%，此外，該研究發(fā)現(xiàn)，與非Fabry’s病匹配的對照組相比，F(xiàn)abry’s 病患者的死亡-刪失移植物存活率更高，這表明Fabry 腎移植受者的心臟事件病死率高于非Fabry 對照組。因此，目前腎移植確實是Fabry’s 病致腎衰竭治療的一種獲益選擇。另外，酶替代藥物在腎移植后被認為是安全的，并且在移植物和患者生存方面具有保護作用，即使在移植失敗后仍繼續(xù)對疾病的腎外方面發(fā)揮保護作用［14-15］。至于其移植后臨床復(fù)發(fā)未見報道，即使不排除組織學(xué)復(fù)發(fā)，后者似乎對移植的結(jié)果也沒有影響，從遠期觀察結(jié)果也是如此。因此，腎移植是Fabry’s 病患者器官替代的金標準。

3 C3 腎小球病變

C3 腎小球病變（C3 glomerulopathy，C3 GP）是一種新近認識的疾病，2012 年4 月，一些腎病學(xué)家在英國組織了一次關(guān)于Ⅱ型膜增殖性腎小球腎炎的共識會議，并決定使用一個新的術(shù)語“C3腎小球腎病”（C3 GP）［16］，其分為3 個亞型，致密沉積病（dense deposit disease，DDD）、C3 腎小球腎炎（C3 glomerulonephritis，C3 GN）和補體因子H 相關(guān)蛋白5（recombinant complement factor H related protein 5，CFHR5）腎病。C3 GP發(fā)病率約百萬分之一二［17］。病理生理是補體替代途徑的異常激活，腎小球中C3 的異常沉積，以及腎損害進展為終末期腎病。其診斷基于補體系統(tǒng)、相關(guān)遺傳學(xué)和腎活檢，其分型的鑒別可以通過免疫熒光顯微技術(shù)與電鏡技術(shù)來進行。該病發(fā)病的特點是微觀或宏觀血尿，輕度或重度蛋白尿，以及腎功能的進行性下降。90%的個體存在微量血尿，20%的患者并發(fā)上呼吸道感染時可能出現(xiàn)肉眼血尿。對于已經(jīng)進展為ESRD 的患者，腎移植是一種治療選擇。但由于該疾病本身發(fā)病率較低，同時又是新認識的疾病，臨床上移植結(jié)果的數(shù)據(jù)稀少，使得治療決策相對困難。C3 GP 行腎移植術(shù)最大的風(fēng)險是術(shù)后復(fù)發(fā)，無論是何種亞型，其復(fù)發(fā)率均超過50%［18］。而一旦復(fù)發(fā)，移植物到衰竭的時間將是短暫且迅速的，Zand 等［19］的一項研究顯示復(fù)發(fā)到移植物衰竭的中位時間為18 個月。最近的研究表明，DDD 到疾病復(fù)發(fā)的時間為11 周，C3 GN 為19 周。70%的DDD 患者和30%的C3 GN 患者出現(xiàn)移植物丟失，平均移植物丟失時間為43 個月［20］。如此高的復(fù)發(fā)風(fēng)險原因包括：受者體內(nèi)持續(xù)的補體失調(diào)、潛在遺傳異常的影響、移植前血清C3 低水平。因此，在考慮移植時，對C3 GP 患者進行基因檢測以確定可能影響疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險的遺傳因素，監(jiān)測血清補體C3 水平，糾正補體失調(diào)，這對于改善患者的預(yù)后是必要的。為了確定治療對同種異體移植C3 GP 復(fù)發(fā)的療效，Gonzalez 等［21］匯總了122 例C3 GP 患者的12 項研究。對有明顯蛋白尿或急性腎損傷的患者進行治療以避免疾病復(fù)發(fā)。使用利妥昔單抗治療，異體移植物損失的估計率為81%，血漿置換使移植物損失的估計率為56%，依庫珠單抗治療后移植物損失的估計率約為53%。這些結(jié)果證明了在缺乏疾病特異性治療的情況下治療復(fù)發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)。

4 溶血性尿毒綜合征

溶血性尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是一種以血管內(nèi)溶血、血小板減少和急性腎衰竭為特征的血栓性微血管疾病。HUS 通常分為典型溶血性尿毒綜合征和非典型溶血性尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。HUS 主要發(fā)生于胃腸道感染，由產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌引起，而aHUS 主要與基因突變或自身抗體相關(guān)，導(dǎo)致補體激活失調(diào)。在aHUS 中，主要病理異常見于腎小動脈和小葉間動脈，廣泛可見內(nèi)皮細胞腫脹，收縮導(dǎo)致基底膜暴露，血管腔被紅細胞和血小板纖維蛋白血栓阻塞。這與志賀毒素相關(guān)的溶血性尿毒癥不同，后者的病理主要影響腎小球毛細血管［22］。HUS 的臨床表現(xiàn)是溶血性貧血、血小板減少和腎功能損害三聯(lián)征，伴或不伴無尿或尿量減少。該疾病最常見于5 歲以下兒童，總發(fā)病率為1 ～2 例/10 萬，因為其致病途徑為感染性因素，所以通常有一個良好的結(jié)局。大約一半的患者在急性發(fā)作時需要透析，但大多數(shù)患者的腎功能可以恢復(fù)［23］，即使發(fā)展為ESRD，其移植腎中溶血性尿毒癥的復(fù)發(fā)非常罕見，發(fā)生率＜1%。這些個體的同種異體移植存活率與其他原因腎衰竭的移植受者相似［24］。大約5%～10%的溶血性尿毒綜合征病例被歸類為aHUS，因為它們不是由產(chǎn)生志賀毒素的細菌或鏈球菌引起的，而是源于替代途徑不受控制的補體激活，所以aHUS 的臨床結(jié)果并不理想，急性期病死率高達25%，有高達50%的病例進展為ESRD［25］。血漿治療仍然是aHUS 的一線治療方法，其可以替代缺陷蛋白，并去除針對補體調(diào)節(jié)蛋白的抗體。用依庫珠單抗阻斷終末補體復(fù)合體，防止器官進一步損傷，增加器官恢復(fù)的可能性，也是一種合理的途徑，并在后續(xù)的研究中取得良好的治療效果［26-28］。2011年9 月23 日該藥物被美國食品和藥物管理局批準用于aHUS 的治療。針對因aHUS 導(dǎo)致的ESRD 患者，行腎移植手術(shù)最大的風(fēng)險是術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是攜帶CFH 基因突變的患者在腎移植后有高達75%的復(fù)發(fā)風(fēng)險［29］，且80%的復(fù)發(fā)患者發(fā)生移植物丟失。因此大多數(shù)臨床醫(yī)生認為，腎移植是不典型溶血性尿毒癥患者的禁忌。但近年來研究表明依庫珠單抗可以改善復(fù)發(fā)后的移植腎功能，然而，在隨訪中仍有一些未解決的問題，如治療的最佳持續(xù)時間，是否可以停藥或如何停藥，以及該藥物所帶來的巨大經(jīng)濟負擔。

5 小 結(jié)

由于腎臟替代療法的進步，罕見病導(dǎo)致的ESRD 患者很少在疾病進展時死亡，并且可以存活多年。然而，這些患者往往健康受損，生活質(zhì)量差。例如，患有嚴重先天性腎病的兒童，從新生兒年齡開始就進行透析，他們將面臨數(shù)十年的終末期腎病生活，在身體和精神上都承受著巨大的痛苦。腎移植是改善此類患者生存質(zhì)量的有效途徑，但面臨著移植后復(fù)發(fā)的巨大風(fēng)險，甚至是短期內(nèi)的移植物丟失，這令人沮喪。但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，像單克隆抗體的出現(xiàn)為移植后的復(fù)發(fā)帶來了希望。