曹沛煜,陳從新,司琪,雷家熙,李玉婷,隋毓秀

精神分裂癥(schizophrenia,SZ)是一組病因未明、臨床表現(xiàn)多樣的慢性重性精神病,其常見癥狀包括妄想、幻覺、言語表達異常、行為紊亂或異常緊張以及陰性癥狀[1]。全世界有超過2 000萬人患有SZ,在中國,其終身患病率為0.6%,將近840萬人,且這些數(shù)據(jù)仍在逐年增長,給患者及家庭帶來了巨大的負擔[2-3]。目前對SZ的診斷主要依賴臨床訪談以及臨床癥狀,通常以《國際疾病分類》第10版(ICD-10),美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)為診斷標準,輔以量表、影像技術等手段。根據(jù)DSM-5,當上述癥狀中的兩種及以上持續(xù)1個月或更長時間,且至少包含前3項中的1項,在排除其他診斷后即可診斷為SZ[4]。

核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)作為一種非侵入性的醫(yī)學影像技術,已被廣泛應用于疾病的早期探測、診斷和治療。已有研究發(fā)現(xiàn)與SZ有關的腦影像生物標志物,常見特征包括腦結構形態(tài),如灰質(zhì)體積和密度,在左外側眶額葉、顳上回等區(qū)出現(xiàn)灰質(zhì)變薄和密度降低[5-6]；功能網(wǎng)絡連接(FC),反映分離腦區(qū)之間的相互作用,在SZ患者中總體下降,如默認模式網(wǎng)絡(default mode network,DMN)、聽覺網(wǎng)絡(auditory network,AN)、突顯網(wǎng)絡(SAN)等網(wǎng)絡間連接存在顯著缺陷[7-8]。研究者可借此發(fā)掘SZ患者腦部細微的結構和功能變化。

機器學習(machine learning,ML) 起源于人工智能,融合了計算統(tǒng)計和模式識別等學科,是一種基于數(shù)據(jù)學習的數(shù)據(jù)分析計算技術,常用于數(shù)據(jù)驅(qū)動的預測、描述和解釋[9]。深度學習(deep learning,DL)是ML中新的研究方向,通過向算法框架中添加更多的層和單元實現(xiàn)更復雜的功能,它的特點在無需人工干預的自動化提取特征,獲取比ML更加客觀的結果[10]。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network,CNN)作為DL的一個分支,能夠從輸入數(shù)據(jù)中逐層提取出抽象的特征。卷積層是CNN的核心處理層,由數(shù)個卷積單元組成,其作用是從上一層輸出的特征圖中挑選出特征,同時保持平移不變性,這樣可以保留圖片的局部信息。目前在醫(yī)學領域,CNN已成功實現(xiàn)冠心病、阿爾茲海默癥和COVID-19等疾病的診斷。當前已有一些綜述總結了深度學習技術結合醫(yī)學影像在精神醫(yī)學領域的應用,展現(xiàn)了該技術廣闊的應用前景,但對CNN與MRI結合應用于SZ尚未有系統(tǒng)的梳理和總結。本文就CNN應用于SZ的相關研究進行綜述,并對該領域存在的一些問題進行分析與展望。

1 CNN在SZ機制探索中的應用

已有研究發(fā)現(xiàn)許多大腦區(qū)域變化與SZ有關,但目前為止,仍未有一致性的異常報告。傳統(tǒng)研究使用的特征提取方法大部分基于手工或機器學習,隨著深度學習技術的出現(xiàn)與應用,尋找SZ腦異常結構的工作變得更加高效與精準。

Oh等[11]在訓練CNN識別SZ的實驗中設計了專門的大腦分區(qū)方案,以探究影響CNN做出分類決策的腦區(qū)。他們將MRI的水平面分為8個區(qū)域,每次保留7個分區(qū)投入3D CNN參與分類訓練,重復8次,若某一區(qū)被去除而分類效果出現(xiàn)顯著下降,說明該區(qū)對分類的貢獻最大。通過比對發(fā)現(xiàn),右側顳區(qū)、右顳頂葉和左額葉對分類貢獻較大,而枕葉與右額葉對分類的貢獻較小,結果與已有研究對應[12-13]。該實驗以粗略的分區(qū)方案發(fā)掘出SZ存在的異常腦區(qū),表明CNN可以在訓練過程中自動識別包含異常特征的區(qū)域。同時也提示我們,如果在該實驗基礎上,選取精確的感興趣區(qū)(region of interest,ROI),可以發(fā)現(xiàn)更具體、細微的腦結構異常變化以揭示SZ的病理機制。

Oh等[14]使用包含新型卷積過濾器的BrainNetCNN探索SZ影像與臨床癥狀的關系。他們選取被試的fMRI和陽性與陰性癥狀量表(PANSS),提取出功能連接矩陣用于尋找可以識別SZ的節(jié)點和連接。他們發(fā)現(xiàn)的節(jié)點包括與默認模式網(wǎng)絡相關的扣帶回后部和角回,與AN和丘腦網(wǎng)絡相關的顳上回和顳橫回,這些區(qū)域與SZ的自我參照、幻聽和認知功能障礙等息息相關[15-16]。在存在異常的功能連接中,他們發(fā)現(xiàn)SZ患者的前扣帶回與額下回的連接強度與陽性或陰性癥狀呈正相關。已有研究認為前扣帶回皮質(zhì)參與認知的情感調(diào)控、沖突監(jiān)測和執(zhí)行控制,額下回參與注意控制和反應抑制,兩者之間的異常連接可能導致功能失衡,繼而引發(fā)SZ癥狀的發(fā)展[17-18]。

綜上所述,結合影像數(shù)據(jù)和CNN用于SZ機制的探索存在很大的發(fā)展空間,SZ的精神病理學也可借此得以發(fā)展,對陽性癥狀和陰性癥狀的影像研究也可應用于病情嚴重程度判斷等方向。既往基于影像學對SZ機制的研究不僅僅局限于結構和傳導通路,尚包括功能連接和腦網(wǎng)絡等應用方向。結合已有研究結果,未來這些新技術的結合可以更好地探索SZ的發(fā)病機制。

2 CNN在SZ診斷中的應用

到目前為止,絕大部分將CNN應用于SZ的研究都集中在診斷上,另有小部分研究致力于SZ的鑒別診斷上。這些研究在采用的數(shù)據(jù)集、輸入的模態(tài)、算法的架構以及數(shù)據(jù)的處理都有很大的不同,以下部分將分別論述。

2.1 CNN對SZ診斷能力的提升

2.1.1 應用開端 Qiu等[19]使用被試的fMRI進行獨立成分分析(independent component analysis,ICA),選取與SZ高級認知功能相關的DMN和聽覺皮質(zhì)(auditory cortex,AUD)作為ROI,對空間特征圖切片以擴充數(shù)據(jù)量,以2D CNN模型作為分類框架,最終準確率分別為72.65%和78.34%。而Qureshi等[20]應用3D CNN來區(qū)分SZ和健康對照,作者選取了15個獨立組分,包括DMN、AN、感覺運動網(wǎng)絡等,將這些獨立組分二次聚類后獲得3D ICA,輸入CNN中進行分類,最終準確率為98.09%,優(yōu)于以往利用其他深度學習技術的分類結果。

上述研究表明,得益于大腦的三維解剖結構,3D CNN能捕獲到二維網(wǎng)絡無法捕獲的特征。這一點在Wang等[21]的研究中亦可得到佐證,他們在3D CNN中嵌入的擴張卷積層有著更大尺寸的卷積核,可提取腦內(nèi)遠距離組織間的體素連接模式特征,從而實現(xiàn)更好的分類效果。所以在模型選擇與參數(shù)設置之間也許存在一個平衡點,可以在分類中獲得最佳的效果和性能,這一平衡點有待更多的研究探索發(fā)現(xiàn)。

2.1.2 數(shù)據(jù)擴增 深度學習的原理決定了其需要海量的數(shù)據(jù)進行訓練,分類結果與輸入的數(shù)據(jù)量成正相關。精神疾病的研究往往面臨被試數(shù)據(jù)量不足的挑戰(zhàn),這會使CNN的學習結果出現(xiàn)過擬合的問題[22]。已有一些計算機領域的研究應用簡單的擴增數(shù)據(jù)方式提升模型的性能,除此之外,整合多模態(tài)數(shù)據(jù)也是深度學習領域的常用方式。既往研究提示SZ患者存在廣泛的灰質(zhì)體積減少和白質(zhì)傳導通路異常[23-24],Hu等[25]整合被試的sMRI與dMRI數(shù)據(jù)并結合樸素3D CNN(na?ve 3D CNN)以提高對SZ的診斷能力。他們將sMRI分割成灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液,dMRI提取各向異性分數(shù)和平均擴散率,將這5種特征作為輸入進行模型訓練,結果獲得81.02%的準確率。此外,他們發(fā)現(xiàn)了SZ可用于診斷的異常特征,包括腦島、紋狀體、丘腦的灰質(zhì)體積,皮質(zhì)和皮質(zhì)下纖維的各向異性分數(shù)以及擴大的腦室,這些區(qū)域與已有的Meta分析結果相近[26]。該結果表明,利用CNN有潛質(zhì)定位用于診斷SZ的關鍵性神經(jīng)解剖學特征,同時亦有助于理解SZ的神經(jīng)基礎,探索發(fā)病機制。

以上方式提高了數(shù)據(jù)利用率,使CNN診斷SZ的能力得到進一步提升。此外仍有多種數(shù)據(jù)擴增方法尚未應用到本領域,相信隨著這些方法的遷移應用,可以解決精神疾病研究領域被試數(shù)量不足的問題,提高深度學習的診斷效能。

2.2 CNN對SZ鑒別診斷的貢獻 精神疾病存在多種譜系,譜系內(nèi)存在高共病率和癥狀重疊,同時每種疾病自身又存在很大的異質(zhì)性,這使得精神障礙的鑒別診斷成為臨床工作的一大難點,借助深度學習技術對精神疾病進行鑒別診斷對臨床幫助意義深遠。Du等[27]使用一種CNN融合模型鑒別SZ與孤獨癥譜系障礙(ASD)。他們選取335例SZ和380例ASD患者的sMRI與fMRI,從中提取1個灰質(zhì)體積矩陣、1個功能網(wǎng)絡連接矩陣和7個腦網(wǎng)絡功能域,包括皮質(zhì)下、聽覺、感覺運動、視覺、認知控制、默認模式和小腦網(wǎng)絡。分別作為輸入訓練獲得9個CNN模型,組合構建獲得一個融合CNN模型,該模型在鑒別時獲得平均準確率為87%。再將7個功能域分別輸入該模型以比較分類能力,其中以皮質(zhì)下網(wǎng)絡和默認模式網(wǎng)絡為輸入時分別獲得83%和82%的準確率,提示這些區(qū)域在兩種疾病間的差異最大,具有鑒別意義。這些網(wǎng)絡中的識別區(qū)域主要包括前扣帶回皮質(zhì)、尾狀核、額下回、中央旁小葉和海馬,這與已有的研究結果相一致[28]。該研究綜合了多維度CNN和多模態(tài)影像數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)了SZ與ASD之間的差異性腦區(qū),為二者的鑒別以及發(fā)病機制研究提供了很好的思路及方法。

綜上,CNN應用于SZ的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)進行診斷與鑒別診斷的嘗試已獲得一定的成果,得益于計算機技術的飛速發(fā)展與更替,性能更強勁的CNN框架不斷涌現(xiàn),也將建立更完善的SZ診斷模型,并將模型應用到個體水平,實現(xiàn)SZ的自動化個體化精準化診斷與醫(yī)療。

3 CNN在SZ預后判斷的應用

在精神疾病領域,深度學習技術用于預后判斷的研究寥寥無幾。Smucny等[29]使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(DNN)預測SZ臨床改善者的狀態(tài)。他們將被試fMRI與簡明精神病量表(BPRS)相結合,以患者就診時與隨訪1年后的量表評分為標簽,提取雙側背外側前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和頂葉上回皮質(zhì)(superior pariet al cortex,SPC)4個ROI為輸入,結果分類為病情改善者的準確率為78.4%,未改善者的準確率為70.2%,對分類貢獻最大的區(qū)域是左側DLPFC。以往研究可以支持這一結論,主動認知控制過程中額頂葉激活較大的患者,在1年隨訪中更有可能表現(xiàn)出癥狀改善,而激活不良的患者治療反應較差[30]。該研究表明,以DLPFC和SPC為代表的額頂葉有潛質(zhì)成為用于判斷SZ臨床預后以及改善用藥策略的生物標志物。而在現(xiàn)有基礎上進一步使用多模態(tài)和多維度的數(shù)據(jù)以及將CNN作為分類工具可能會獲得更好的分類效果。

Paul[31]在他的研究中使用3D CNN分類接受過經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)治療的SZ患者,選取額頂葉網(wǎng)絡中的左顳頂交界處(left temporoparietal junction,LTPJ)和右背外側前額葉皮質(zhì)(RDLPFC)作為輸入,結果取得最佳準確率為77%。計算對分類有貢獻的腦區(qū),前3三個腦區(qū)為LTPJ中的左、右側海馬和左側中央前回。這一結果在其他研究中也可得到印證,海馬體積和形態(tài)學異常可以作為首發(fā)精神病患者臨床預后的一個標志[32]。

要成為一種有效的診斷工具,DL分類準確率應達到至少80%,雖然以上研究結果仍有差距,但其反映了一個很有前景的開端。此外,上述研究利用影像數(shù)據(jù)判斷SZ臨床預后提供了很好的思路,將該研究中的臨床評分替換為其他指標,可拓展不同的研究方向?，F(xiàn)階段CNN在SZ預后方向研究有限,但在已有基礎上不難看出其前景無限,進一步探索可使我們接近更高水平的預測和更早期改善治療的精準精神醫(yī)學。

4 總結與展望

目前CNN應用于SZ研究存在的問題有兩方面。一方面是訓練CNN所需的數(shù)據(jù)量,用于訓練模型的數(shù)據(jù)量越大,越能開發(fā)CNN的學習能力,提供盡可能多的訓練數(shù)據(jù)至關重要；另一方面在于深度學習自身的問題,其提取特征以及診斷分類的過程和原理是不可見的,這使得模型診斷的結果不可解釋,無法成為可信服的證據(jù),嚴重阻礙了這項技術在臨床的應用。對于第一個問題,如前文所述,已有學者進行了嘗試；而后一個問題,也有不少專業(yè)研究人員提出例如可解釋人工智能(XAI)等算法,該算法可以解釋系統(tǒng)已經(jīng)做的、正在做的和將要做的操作,幫助研究人員理解算法中的每一個步驟[33]。相信隨著研究的深入,這些問題會迎刃而解。

深度學習的優(yōu)勢在于學習大量深度特征,這一特點在CNN上更為突出。目前SZ的研究模式多屬于單中心研究,除影像數(shù)據(jù)外,尚有基于腦電圖數(shù)據(jù)、遺傳學、基因組學、代謝組學和蛋白組學等學科應用,但鮮有跨學科、整合學科的研究；且對于不同的研究領域,單一的深度學習算法無法充分利用數(shù)據(jù)。因此,模型框架的整合也成為必然趨勢,基于自動編碼器(AE)或循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(RNN)等“廣義”的CNN層出不窮,卷積層不再是CNN的專屬結構,可與其他算法模型搭建出新的模型框架。相信在未來,學科整合與模型整合會有廣闊的應用前景,也將成為主流方向。

綜上所述,將深度學習和精神分裂癥的影像研究相結合是一個革新性的領域,可以獲得更好的性能,在未來會擁有更廣泛的應用,為精神分裂癥乃至所有精神障礙的臨床決策提供統(tǒng)一的解決方案,甚至徹底改變精神疾病的學科發(fā)展方向。