閻得勝,閆可域,邵青,權偉

氨磺必利(amisulpride)又叫阿米舒必利,屬于苯甲酰胺類新型非典型抗精神病藥。有關氨磺必利的有效性已有多篇報道[1-2]；關于其不良反應(ADR)僅見個案報道[3-4],尤其是全面系統(tǒng)的不良反應報道資料較少[5]。為全面了解氨磺必利在臨床使用過程中不良反應發(fā)生情況,現(xiàn)對我院1 766例使用氨磺必利后出現(xiàn)不良反應的619例患者的臨床資料進行統(tǒng)計分析。

1 對象和方法

1.1 對象

為2016年1月至2020年6月近5年來使用氨磺必利的1 766例患者中發(fā)生不良反應的患者。

1.2 方法

采用Microsoft Excel 20對發(fā)生不良反應患者的性別、年齡、用藥劑量、發(fā)生時間、原患疾病、不良反應類型、超說明書用藥、不良反應累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)和不良反應處理方式等進行統(tǒng)計和分析。不良反應的確定主要以實驗室數(shù)據(jù)和心電圖檢查為準,其他不良反應的確定與氨磺必利在使用時間上有明確的因果關系。

2 結果

2.1 不良反應患者一般情況

使用氨磺必利的1 766例患者中,發(fā)生不良反應的患者619例(35.05%)，男303例,女316例；年齡11～68歲,平均34.14歲；年齡分布:≤18歲40例(6.46%),19～45歲442例(71.41%),46～65歲133例(21.48%),≥65歲4例(0.65%)。診斷分布:根據(jù)《國際疾病分類》第10版(ICD-10)診斷標準,精神分裂癥542例(87.56%),雙相障礙和癔癥性精神病各18例(2.91%),腦器質性精神病13例(2.10%),抑郁癥12例(1.94%),急性短暫性精神病16例(2.58%)。

2.2 不良反應發(fā)生時間及服藥劑量

619例患者中,319例(51.53%)不良反應發(fā)生在服藥1～14 d,198例(31.99%)服藥15～30 d,102例(21.89%)服藥≥30 d。服藥劑量:298例(48.14%)<400 mg/d,321例(51.86%)500～1200 mg/d；給藥劑量均在說明書規(guī)定范圍內。

2.3 各系統(tǒng)不良反應分布及與說明書的比較

619例不良反應患者中,臨床表現(xiàn)以心血管系統(tǒng)393例(22.25%)最為常見,其中心動過緩161例、T波改變83例、心動過速62例、QT間期延長40例、心律不齊17例、高血壓10例、低血壓7例、室性早搏6例、傳導阻滯4例、肌酸激酶升高3例；其次為神經(jīng)系統(tǒng) 81例(4.59%):錐體外系反應(EPS)72例、頭暈2例、視物模糊2例,暈倒、蟻爬感、嗜睡、癲癇發(fā)作、乏力各1例；內分泌系統(tǒng)63例(3.56%):催乳素水平升高63例,其中溢乳5例,乳房脹痛2例；精神癥狀48例(2.72%):失眠22例、沖動傷人9例、激越11例、興奮6例；血液與淋巴系統(tǒng)疾病18例:白細胞減少10例,白細胞升高3例,血小板減少3例,貧血2例；皮膚與皮下組織8例:過敏5例,皮疹2例,雙下肢腫脹1例；腎臟與泌尿系統(tǒng)4例:尿失禁3例,尿潴留1例；胃腸道疾病4例:惡心嘔吐2例,肝功異常1例,便秘1例。33例(5.33%)發(fā)生嚴重不良反應導致住院時間延長。

本組患者中,心血管系統(tǒng)不良反應發(fā)生率(心動過緩和心動過速)高于說明書；錐體外系反應發(fā)生率低于說明書；催乳素升高、QT間期延長、失眠等發(fā)生率與說明書相同。見表1。

2.4 超說明書用藥及合并用藥情況

542例(87.56%)精神分裂癥患者符合氨磺必利說明書要求；77例(12.44%)超說明書適應證使用,但氨磺必利常聯(lián)合心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥用于雙相障礙、器質性精神病、抑郁癥等治療[6-7]；超年齡用藥40例(11～18歲),其中5例<15歲,為說明書禁止使用人群。619例發(fā)生不良反應患者中573例為聯(lián)合用藥,以聯(lián)合鎮(zhèn)靜催眠藥常見291例,其次為抗膽堿能藥243例、其他抗精神病藥219例、心境穩(wěn)定劑176例和抗抑郁藥31例,合并用藥前5位的是:苯海索236例、丙戊酸鎂緩釋片157例、佐匹克隆90例、氯氮平75例、喹硫平65例。

聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜催眠藥列前5位的是佐匹克隆90例(3.75～15 mg/d,平均8.6 mg/d),阿普唑侖33例(0.4～0.8 mg/d,平均0.69 mg/d),右佐匹克隆32例(1.5～3 mg/d,平均2.95 mg/d),勞拉西泮31例(1～2 mg/d,平均1.43 mg/d),奧沙西泮23例(15～45 mg/d,平均21.5 mg/d)。

聯(lián)合使用抗精神病藥位列前5位的是氯氮平75例(劑量12.5～300 mg/d,平均89.8 mg/d,氯丙嗪等效劑量為89.8 mg/d；下同),喹硫平65例(0.1～0.6 g/d,0.3 g/d,240 mg/d),奧氮平30例(5～20 mg/d,12 mg/d,360 mg/d),利培酮19例(1～6 mg/d,3.74 mg/d,374 mg/d),阿立哌唑16例(5～30 mg/d,13.4 mg/d,268 mg/d)。77.63%為聯(lián)合使用非典型抗精神病藥；且多為中小劑量(氯丙嗪等效劑量89.8～360 mg/d)。

2.5 不良反應的處理方法

發(fā)生不良反應后,94例患者減少氨磺必利劑量,249例患者停用氨磺必利,93例患者無不適癥狀,未作特殊處理；183例患者予以對癥治療。對55例錐體外系不良反應患者予以口服苯海索(2～6 mg/d),13例嚴重錐體外系不良反應予以肌注東莨菪堿注射液(0.3 mg/次),11例僅有靜坐不能時給予β-受體阻斷劑普萘洛爾(10～20 mg/d)或勞拉西泮5例(1～2 mg/d),出現(xiàn)失眠時給予鎮(zhèn)靜催眠藥佐匹克隆3例(15 mg每晚),阿普唑侖10例(0.4～0.8 mg/晚),出現(xiàn)心動過緩時口服復方丹參滴丸28例(270 mg tid)、心寶丸9例；出現(xiàn)心動過速時給予普萘洛爾31例(10～30 mg/d)、美托洛爾9例(12.5～25 mg/d)；對9例催乳素升高患者予以減量或合并小劑量阿立哌唑(5～10 mg/d)。

3 討論

本研究中,心血管系統(tǒng)不良反應位列氨磺必利不良反應的首位,以心動過緩最為常見,其次為T波改變、心動過速、QT間期延長和竇性心律不齊。心動過緩的發(fā)生可能與抗精神病藥對α受體的阻滯作用、奎尼丁樣的作用以及通過影響鉀離子通道引起心肌復極化障礙的作用有關[8]；也可能與鎮(zhèn)靜催眠藥的聯(lián)合使用有關[9]；T波改變(4.70%)位列心血管系統(tǒng)不良反應第二位,T波產生于心室復極化過程中,多由心肌細胞和一系列離子參與完成,主要反映心室的復極是否正常,T波改變提示心室復極異常[10]；心動過速(3.51%)的發(fā)生亦很常見,其機制可能是氨磺必利的抗膽堿能作用,繼發(fā)性的引起迷走神經(jīng)抑制使得心率加快,阻斷了α-腎上腺素能受體,使血壓下降,亦可使心率代償性增加,耗氧量增加,使得心電圖出現(xiàn)心動過速[11]。雖然氨磺必利不具備抗α腎上腺素能受體及抗膽堿能受體,但由于劑量較大或加藥過快,仍可以出現(xiàn)心臟的傳導阻滯,從而出現(xiàn)劑量依賴的QT間期延長[8]。

本研究白細胞減少的病例與說明書相符。氨磺必利致粒細胞減少的機制不明,可能與其直接作用于骨髓、影響細胞代謝和生長發(fā)育,以及患者對特定藥物的過敏反應或免疫反應致白細胞破壞或溶解引起粒細胞減少有關[14],而血小板減少也偶有發(fā)生,并非因其骨髓抑制,可能與破壞血小板結構有關[4]。建議在臨床應用中定期監(jiān)測血象,及時調整治療。

氨磺必利不良反應以QT間期延長、竇性心動過緩和低血壓的危害較大,抗精神病藥通過阻斷K+通道而延長心臟復極化,在心電圖上表示為QT間期延長,可以被看做為致死性心律失常(尖端扭轉室性心律失常)和猝死的危險信號[9]；而新的嚴重不良反應為尿失禁3例,有研究表明D2受體影響膀胱逼尿肌的收縮,參與了排尿反射,氨磺必利對D2受體有較強的阻斷作用,導致排尿困難,膀胱殘余尿量增加,出現(xiàn)尿潴留[12],進而出現(xiàn)尿失禁。嚴重不良反應應該引起臨床高度重視,采取停藥等措施保證患者用藥的安全。

氨磺必利對兒童的有效性與安全性并未確定,15歲之內的患者禁用氨磺必利[15],15～18歲的患者也不建議使用。對于老年患者來說,不能完全依靠臨床經(jīng)驗用藥,應該降低起始劑量,減緩加藥速度,可以保證患者疾病的治療效果和安全[16]。氨磺必利不良反應多在30 d內出現(xiàn),建議在用藥30 d內嚴密觀察患者的不良反應,發(fā)生不良反應時應及時采取相關措施或減量停藥。本組發(fā)生不良反應的患者71.41%為19～45歲,這與該年齡段精神分裂癥的發(fā)病高峰段相符。

綜上所述,氨磺必利在臨床使用中不良反應發(fā)生較多,不良反應多發(fā)生在1個月內,以心血管系統(tǒng)疾病為主,神經(jīng)系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)次之；嚴重不良反應少；發(fā)生率高于說明書的不良反應有心動過緩、T波改變、心動過速、竇型心律不齊；應定期檢查服用氨磺必利的患者的心電圖、催乳素水平等,15歲以下患者嚴禁使用氨磺必利；要積極采取相應措施緩解藥物不良反應對患者的危害。