王芳 謝青 賴榮陶

患者，女性，46歲，因“乏力、納差半月加重伴意識障礙1 d”于2019年6月6日入院， 患者于2019年3月30日為調理腸胃功能開始服用中藥湯劑(內含首烏藤)，期間發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，無明顯不適癥狀未予重視。2019年5月12日常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)ALT 668 IU/L，AST 497 IU/L，予中藥(成分不詳)護肝治療。2019年5月24日起患者皮膚鞏膜黃染進一步加深，出現(xiàn)惡心、納差、乏力，且消化道癥狀逐漸加重，2019年5月30日停服首烏藤湯藥。2019年5月31日就診于上海市松江人民醫(yī)院，查：ALT 2 243 U/L，AST 2 516 U/L，總膽紅素(TBil)221 μmol/L,直接膽紅素(DBil)148 μmol/L，凝血酶原時間(PT)21.2 s，予以護肝治療，2019年6月6日出現(xiàn)昏迷，皮膚黏膜黃染進一步加深，無撲翼樣震顫，立即轉至上海瑞金醫(yī)院急診，予護肝、降酶、降血氨等治療后神志轉清，為進一步診治，以“亞急性肝衰竭”收治入院。入院查體：神清，精神可，尚可對答，反應略遲鈍，數(shù)字連接試驗可完成。 面色晦暗，皮膚鞏膜黃染，蜘蛛痣(-)，肝掌 (-)，無瘀點瘀斑，全身淺表淋巴結未及腫大。心肺(-)。腹軟，無壓痛及反跳痛，未見腹壁淺靜脈顯露，肝臟深吸氣時肋下可觸及，脾未觸及，Murphy征(-)，肝區(qū)腎區(qū)叩擊痛(-)，移動性濁音(-)，下肢水腫(+)，NS (-)。入院后查血常規(guī)正常，尿常規(guī)：尿膽原陽性(++)，膽紅素陽性(+++)；凝血功能：PT 22.4 s，INR 1.94，F(xiàn)g 0.9 g/L，葡萄糖 6.43 mmol/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L ，ALT 374 IU/L，AST 240 IU/L，AKP 130 IU/L，γ-GT 44 IU/L，TBil 405.6 μmol/L，DBil 207.6 μmol/L，總蛋白 40 g/L，白蛋白 27 g/L，白球比例 2.08，膽汁酸 241.2μmol/L，腎功能、血脂正常；自身抗體檢測：抗雙鏈DNA IgG 271.5 IU/mL，抗核抗體(-)，M2抗體 (-)，抗SSA抗體(-) 抗Ro-52抗體(-)，免疫球蛋白IgG 1 180 mg/dL(-)；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒血清標志物均陰性。腹部B超示：膽囊壁增厚水腫，膽囊未充盈，脾靜脈增寬，肝、胰體、腎未見明顯異常，雙側胸腔未見明顯積液，腹腔未見明顯積液；腹部MRI提示肝損改變，脾靜脈增粗迂曲，少量腹水，慢性膽囊炎，胰腺形態(tài)飽滿，無肝臟萎縮。排除嗜肝及非嗜肝病毒感染，排除酒精性肝病、代謝性肝病等，臨床診斷：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分(極可能)，嚴重程度4級。予以異甘草酸鎂、促肝細胞因子、門冬氨酸鳥氨酸、谷胱甘肽等降酶、護肝、降血氨，并予白蛋白、冰凍血漿等對癥支持治療，患者入院第3天出現(xiàn)嚴重皮疹，密集分布在胸腹部、上肢手臂，皮疹鮮紅色，直徑2～3 mm，部分融合成片，壓之退色。予H1受體阻滯劑抗過敏治療，癥狀緩解不明顯，考慮存在藥物誘導的超敏反應，請皮膚科會診后予以加用甲強的松龍4 mg治療后，皮疹逐漸消失，期間數(shù)次復查抗雙鏈DNA IgG 及其他各項自身免疫性抗體均正常，于2019年9月16日要求出院，回當?shù)蒯t(yī)院治療，出院時ALT 91 IU/L，AST 123 IU/L ，AKP 231 IU/L，γ-GT 174 IU/L，總膽紅素 325.2 μmol/L，直接膽紅素 160.7 μmol/L，總蛋白 49 g/L，白蛋白 33 g/L，白球比例 2.06，甘膽酸 70.29 mg/L，膽汁酸 216.0 μmol/L。出院后患者自行停用激素，在當?shù)鼗颊呔駹顟B(tài)差，為求進一步治療，于2019年9月29日再次入住我院，入院后查血常規(guī)：血紅蛋白 101 g/L，血小板計數(shù) 90×109/L，其余正常；血氨：67.0 μmol/L；凝血功能PT 18.2 s，INR 1.56， TT 23.90 s，F(xiàn)g 0.9 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物 5.0 mg/L，D-二聚體定量 2.62 mg/L；血生化：前白蛋白 38 mg/L， ALT 84 IU/L，AST 140 IU/L，AKP 264 IU/L，γ-GT 132 IU/L， TBil 337.7 μmol/L，DBil 166.1 μmol/L， 總蛋白 46 g/L，白蛋白 28 g/L；腎功能：尿素1.8 mmol/L，肌酐37 μmol/L，尿酸 69 μmol/L。腹部B超示：肝臟彌漫性病變，門靜脈高壓側支形成，腹腔積液(最深處54 cm)，符合肝硬化表現(xiàn)，膽囊萎縮，膽囊周圍軟組織水腫；腹部MRI示急性肝損改變，肝硬化，門脈高壓，脾靜脈增粗迂曲，少量腹水。再次予以保肝治療，并予甲強的松每日6 mg口服，癥狀逐漸好轉，7 d后各項指標好轉，強的松減至每日4 mg口服，11月27日復查凝血功能、血常規(guī)正常，前白蛋白 72 mg/L,ALT 85 IU/L，AST 88 IU/L,AKP 249 IU/L，γ-GT 240 IU/L, TBil 110.4 μmol/L，DBil 53.0 μmol/L，總蛋白 52 g/L，白蛋白 36 g/L， 白球比例 2.25，甘膽酸72.80 mg/L，膽汁酸 202.9 μmol/L，患者自覺癥狀好轉于11月28日出院。

討論2019年，我國一項DILI大型流行病學研究顯示，在我國，中草藥、抗結核藥，非甾體抗炎藥等是引起肝損傷的常見原因，中草藥占首位[1]。與肝損傷相關的傳統(tǒng)中藥有何首烏、土三七，以及治療骨質疏松、關節(jié)炎、白癜風、銀屑病、濕疹、痤瘡等疾病的某些復方制劑等。何首烏為蓼科植物何首烏的干燥塊根，首烏藤是何首烏的干燥藤莖，何首烏及首烏藤所含化學成分相似，其主要活性物質為二苯乙烯類、蒽醌類、鞣質類，廣泛運用于中藥湯劑、中成藥、非處方藥、保健品及洗護用品中。有學者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*35:01等位基因突變是預測何首烏誘導的肝損傷的潛在生物標志物，表明何首烏誘導的肝損傷與機體免疫相關遺傳差異有關[2]。

該患者為女性，有明確服用中藥湯劑(首烏藤)史，服用中藥后1個月余出現(xiàn)肝功能損害，排除病毒、酒精、遺傳、代謝等其他病因。國際上將DILI損傷類型根據(jù)生化指標比值R進行分型。R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)。根據(jù)測算，患者R值=9.7，為肝細胞損傷型，RUCAM評分9分。在服用首烏藤發(fā)現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染后，該患者仍持續(xù)服用，損傷時間長，病情重，出現(xiàn)意識障礙，導致肝功能衰竭。肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損傷，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。藥物性肝衰竭是在藥物性肝損傷的基礎上出現(xiàn)肝細胞大量壞死和肝功能的急劇惡化，出現(xiàn)凝血功能障礙或并發(fā)癥[3]。

該患者抗雙鏈DNA IgG(ELISA)升高，IgG始終正常，治療過程中出現(xiàn)嚴重皮疹，第一次出院后患者自行停用激素，癥狀再次加重，再入院后繼續(xù)予以激素治療，癥狀改善。當前激素在藥物性肝損傷中的應用還存在較大爭議，如給藥方法、劑量、劑型、給藥時間、療程等。我國《藥物性肝損傷診治指南》指出，激素宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯或繼續(xù)惡化的藥物性肝損傷患者，這例患者在疾病重癥化、出現(xiàn)皮膚超敏反應的時候及時予激素治療，取得了較好療效。

中藥所致肝損傷常常難于判斷和預防，需要有關部門在制藥過程中嚴格監(jiān)管，患者應到有醫(yī)療資質的正規(guī)中醫(yī)醫(yī)院或?？凭驮\，才能在最大程度發(fā)揮中醫(yī)醫(yī)學優(yōu)勢的同時，盡可能避免藥物性肝損傷。藥物性肝損傷發(fā)展至肝衰竭后，即使停用可疑藥物，也很難在短時間恢復，治療中在合適的時機有條件地使用激素或可提高救治成功率，抓住治療的黃金時間窗，提高患者生存率。