俞樓 陸倫根

遺傳性膽汁淤積性肝病是指一類由遺傳因素造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁不能正常流入十二指腸而進入血液導致的臨床癥候群[1]。遺傳性膽汁淤積性肝病由基因變異所致，常見于兒童，隨著基因檢測技術的普及，過去很多被認為是特發(fā)性膽汁淤積性肝病的成人患者最終被診斷。臨床表現(xiàn)為瘙癢、乏力、黃疸和不同程度的肝外表現(xiàn)，嚴重者可致肝硬化、肝癌、肝衰竭。遺傳性膽汁淤積性肝病診斷主要依賴于基因檢測和病理學檢查。該類疾病的治療手段十分有限，新近被批準的藥物為患者和肝病醫(yī)生帶來了曙光。

一、家族性肝內膽汁淤積癥(FIC)

FIC是一組常染色體隱性遺傳疾病，常從新生兒起病，成人亦可發(fā)病。FIC約占嬰幼兒膽汁淤積癥9%～13%，發(fā)病率約1/5萬～1/10萬，男女無明顯差異[2]。FIC主要臨床表現(xiàn)是膽汁淤積、肝腫大、凝血障礙、瘙癢、發(fā)育不良，最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭，以嚴重瘙癢最為常見。FIC包括1～6型及新發(fā)現(xiàn)的基因型，分別由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53基因突變導致肝細胞毛細膽管轉運體異常所致。FIC 1、2、4、5、6型及USP53等以低谷氨酰轉肽酶(GGT)，F(xiàn)IC 3型以高GGT為特征。FIC患者查體可見明顯的皮膚抓痕，膽管造影術顯示肝內或肝外膽管通暢。該病多表現(xiàn)為連續(xù)的疾病譜，從“良性”BRIC到嚴重型 PFIC，肝組織學表現(xiàn)肝細胞或毛細膽管內膽汁淤積，多不伴膽管增生，可顯示肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化和肝衰竭；部分病例可呈反復發(fā)作的自限性嚴重瘙癢和膽汁淤積，每次發(fā)作可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，然后有數(shù)月或數(shù)年的無癥狀，因此稱為 BRIC。BRIC 在發(fā)作時肝組織學表現(xiàn)肝細胞或毛細膽管內膽汁淤積，但無明顯纖維化；發(fā)作間期肝組織學和肝功能正常。最初認為盡管每次BRIC發(fā)作很嚴重，但不會發(fā)生進行性肝損傷和肝硬化，然而后來觀察到一些所謂的 BRIC 病例反復發(fā)作，同樣會進展為終末期肝病。因此目前有提出將“良性”這一詞語刪除。也有作者觀察到一些 FIC 病例僅在嬰兒期出現(xiàn)膽汁淤積癥，無反復發(fā)作，叫做暫時性嬰兒膽汁淤積癥。

FIC1又稱作Byler病或FIC1缺陷病，由ATP8B1基因的雙等位基因突變造成，F(xiàn)IC1的基因型和表型關系不密切。FIC1基因同時在多種肝外上皮細胞中表達(腸道、胰腺、肺和內耳等)，F(xiàn)IC1缺陷還會導致腹瀉、胰腺疾病、肺炎、異常出汗、聽力障礙和生長不良[3]。此外，F(xiàn)IC1缺陷與復發(fā)性肝內膽汁淤積癥(BRIC1)以及妊娠1型肝內膽汁淤積癥(ICP-1)有關。早期組織學表現(xiàn)肝小管膽汁淤積和肝板破壞伴巨細胞變，晚期表現(xiàn)為膽汁性肝硬化。電鏡顯示毛細膽管內有粗顆粒膽汁(Byler膽汁)、微絨毛減少、毛細膽管膜中斷。

FIC2又稱作膽鹽輸出泵(BSEP)缺陷病，由編碼BSEP的ABCB11基因突變造成。BSEP缺陷導致結合膽汁酸在肝細胞滯留，導致肝功能損傷、肝癌發(fā)生。ABCB11基因突變還可致FIC2或ICP。FIC2有病情快速進展風險，可表現(xiàn)為嚴重瘙癢、早期肝衰竭和肝、膽管、胰腺癌[4]。FIC2肝組織學表現(xiàn)為毛細膽管內膽汁淤積、巨細胞變、小葉炎癥和纖維化等。FIC3也被稱為多藥耐藥蛋白(MDR3)缺陷病，由ABCB4基因突變導致。與其他類型FIC不同，MDR3缺乏使磷脂酰膽堿不能從肝細胞轉運至毛細膽管導致高GGT。FIC3的臨床表現(xiàn)、組織學和預后具有高度變異性，臨床可表現(xiàn)為嚴重的新生兒膽汁淤積癥、ICP、肝硬化或肝衰竭等，常需要早期肝移植。一項關于38例FIC3患者的研究中，26例兒童時期發(fā)病患者中有50%需要肝移植，而成年后發(fā)病則無需行肝移植術[5]。肝組織學以膽管增生和炎細胞浸潤為主，進展期表現(xiàn)為肝硬化。

FIC4 是2014年Sambrott等[6]首先報道由TJP2基因突變所致。TJP2缺陷與緊密連接蛋白claudin-1減少有關，導致細胞間連接結構破壞、膽汁漏入肝實質。此外，USP53基因和TJP2有相互作用，其缺陷還可伴有聽力障礙。FIC4基因型與表型相關，常需要早期肝移植。FIC 5是2016年首先報道由編碼核受體FXR的NR1H4基因突變所致。FXR是維持膽汁酸平衡關鍵蛋白，NR1H4 基因缺陷可表現(xiàn)為嚴重新生兒膽汁淤積、凝血障礙或肝衰竭。FIC6則2017年首先發(fā)現(xiàn)由MYO5B 基因缺陷引起，基因型表型密切相關，MYO5B功能完全缺失可引起微絨毛包涵體病，部分缺失可致BSEP不能準確定位引發(fā)膽汁淤積[7]。

基因檢測是診斷FIC的金標準，肝臟病理學對診斷有重要價值。FIC一旦發(fā)病則進展迅速，預后不良。FIC突出表現(xiàn)為嚴重的瘙癢，常規(guī)藥物如UDCA、抗組胺藥或利福平對瘙癢療效不佳。晚期治療措施主要包括膽管分流術(BDS)和肝移植。UDCA可改善部分FIC3型患者肝功能。FIC既往無有效治療藥物，2021年下半年美國和歐盟批準用于治療FIC所有亞型的回腸膽汁酸轉運抑制劑(IBATi)Odevixibat。Odevixibat是一種強效、非全身性、具有最小的全身暴露并在腸道內局部發(fā)揮作用，代表了PFIC治療策略的重要轉變。

二、Alagille綜合征

Alagille綜合征(ALGS)是一種可累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，常在嬰兒期發(fā)病，該病以膽管減少或缺乏、膽汁淤積和不同程度的肝外器官受累(心血管系統(tǒng)、腎臟、眼睛、顏面和骨骼等)受累為特征，估計發(fā)病率1/3萬～1/7萬之間[8]。ALGS臨床表現(xiàn)為嚴重的瘙癢、黃色瘤、脂溶性維生素缺乏、生長發(fā)育障礙等。肝臟病理學典型表現(xiàn)為小葉間膽管較少或缺乏。超過94%的ALGS患者檢測到Jag1基因突變，2%～3%由NOTCH2基因突變引起?；蛐秃捅硇蜔o明顯相關，即使遺傳相同基因突變的家庭成員的病情嚴重程度可不同，提示基因修飾可能起重要作用。研究表明，可作為非酒精性肝病肝纖維化進展期標志物的THBS2基因可能作為基因修飾影響疾病嚴重程度，但其機制不清。已在動物模型中發(fā)現(xiàn)兩種可能的基因修飾，缺失Poglut1和Jag1基因可以改善小鼠模型膽管病表型，而缺乏SOX9基因可導致更嚴重的膽管發(fā)育異常[9-10]。ALGS主要治療措施是對癥處理和脂溶性維生素補充。近期，美國FDA批準了IBAT抑制劑Maralixibat治療1歲以上ALGS患兒的膽汁淤積性瘙癢。Odevixibat也正被開發(fā)用于治療該病。而基因修飾或基因治療是否可用于治療則需更多的臨床試驗去驗證。

三、膽汁酸合成障礙

膽汁酸合成障礙(BASDs)是一類常染色隱性遺傳病，BASDs主要由HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1等基因突變導致合成兩種主要膽汁酸(膽酸和去氧膽酸)所必需的酶存在缺陷。臨床上以HSD3B7基因編碼的3β-HSD缺乏最為常見[11]。BASDs約占兒童膽汁淤積的2%，該病以低GGT、血清膽汁酸水平為特征，臨床表現(xiàn)為膽汁淤積、脂溶性維生素缺乏和發(fā)育遲緩，并且不同酶缺陷的臨床表型略有不同。肝臟病理學表現(xiàn)為巨細胞變或慢性肝炎。BASDs診斷需要在血、尿膽汁酸分析基礎上結合基因檢測結果。該病尚無根治手段，主要以補充膽汁酸、脂溶性維生素及對癥治療為主，部分患者需肝移植。膽汁酸替代治療療效較好，因此早期確診并盡早應用膽汁酸可明顯改善臨床癥狀，減少肝移植發(fā)生率。

四、膽道閉鎖

膽道閉鎖(BA)是一種嚴重的以肝外膽管阻塞為主要特征的新生兒肝病，歐美發(fā)病率為1/12 000～1/18 000[12]，我國尚缺乏相關數(shù)據(jù)。BA是兒科肝移植最常見的病因(40%～50%)，如不及時治療，患兒2歲前即可出現(xiàn)肝衰竭或死亡。BA的病因和發(fā)病機制不清，可能與遺傳易感性、病毒感染、毒素、血管損傷和膽管炎癥、纖維化有關[13]。BA多為孤立性發(fā)病，10%患兒表現(xiàn)為膽管閉鎖脾畸形綜合征(BASM)。BA主要依靠膽道造影和肝臟病理學確診，膽管細胞原纖毛減少和功能異常與其發(fā)病相關。BA不遵循孟德爾遺傳定律，極少呈家族性發(fā)病。最近，研究人員通過全外顯子組測序發(fā)現(xiàn) PKD1L1基因突變與部分BA相關[14]。BA的標準治療方法為盡早行Kasai手術(肝門空腸吻合術)，但膽汁淤積和肝纖維化在術后可能會持續(xù)進展，僅有部分患者達到自體肝存活，其余仍需接受肝移植。IBATi對治療BA有一定的應用前景。

五、囊性纖維化相關肝病

囊性纖維化相關肝病(CFLD)是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由囊性纖維化跨膜電導調節(jié)因子(CFTR) 基因突變引起。CFTR蛋白特異性表達于膽管上皮細胞膜，其功能障礙可使細胞水、碳酸氫根離子跨膜運輸受阻，膽汁黏稠度及pH改變，繼而發(fā)生膽汁淤積[15]。CFLD的診斷缺乏金標準，其診斷主要依據(jù)肝囊性纖維化、生化異常、肝腫大及肝內多發(fā)囊性病變，而肝臟病理學價值不大。CFLD缺少有效治療藥物，UCDA可改善該病的生化和組織學指標，CFTR調節(jié)劑是治療CFLD的關鍵藥物，可能改變其自然病程[16]。

六、遺傳性膽汁淤積性肝病的診療策略

肝臟病理學對診斷遺傳性膽汁淤積性肝病具有重要價值，如ALGS組織學表現(xiàn)為小葉間膽管較少或缺乏，F(xiàn)IC1電鏡下顯示毛細膽管內粗顆粒膽汁。此外，肝臟病理學還可評估肝纖維化程度。但肝臟病理學作用在部分疾病中的作用有限，如部分膽汁淤積性肝病患者病理學表現(xiàn)不典型如巨細胞變、羽毛狀變性，且不同疾病階段病理學特征亦可不同。

基因診斷技術為遺傳性肝病的診斷提供了更多工具。目前，基因檢測技術已可明確診斷某些遺傳性膽汁淤積性肝病如FIC、ALGS、CFLD等，可延遲或避免肝活檢的必要性?；蛟\斷策略應首先根據(jù)臨床表現(xiàn)行特異性基因檢測，如患者符合特定疾病的診斷標準(如ALGS)，通常先對相關基因(Jag1、NOTCH2基因)進行測序。臨床表型不典型者可行二代測序(NGS)明確相關基因突變。若NGS仍無法確診或患者為更復雜表型，則建議行全外顯子組測序。將來，基因學檢測或可成為遺傳性肝病診斷的必要條件。

遺傳性膽汁淤積性肝病的治療目的在于補充足夠熱量、改善癥狀、促進正常發(fā)育和預防并發(fā)癥。治療措施包括營養(yǎng)治療、對癥治療、特異性治療和肝移植等。治療過程中需密切監(jiān)測患者的生化、免疫、生長發(fā)育、肝硬化、肝癌等并發(fā)癥。遺傳性膽汁淤積性肝病的治療藥物十分有限，新的藥物如FXR激動劑、IBATi、norUDCA等的開發(fā)為患者帶來了希望。針對發(fā)病機制的基因治療被認為是一種十分有前景的療法，但尚需更多的動物實驗和臨床研究來證實其有效性。

盡管近年來在遺傳性膽汁淤積性肝病的診療方面有不少進展，但該領域仍面臨諸多挑戰(zhàn)?；驒z測技術的普及使得遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷更加容易，基因檢測早于甚至優(yōu)于肝臟病理學檢查。遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷標準尚需進一步完善，治療上尚需更有效的藥物和療法?；蛑委熁騻€體化治療可能是未來發(fā)展方向。