王婧璇

(內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院內(nèi)分泌科，赤峰市 024099，電子郵箱：2933098328@qq.com)

【提要】 性腺功能障礙是男性糖尿病患者的主要并發(fā)癥，也是其不育的原因之一。糖尿病所致生殖系統(tǒng)損傷的發(fā)生率較高,嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。隨著糖尿病發(fā)病的年輕化,糖尿病引起生殖系統(tǒng)的并發(fā)癥備受關注。維生素D是一種脂溶性維生素，在調(diào)節(jié)機體鈣、磷平衡中有重要作用，同時，其在調(diào)節(jié)睪丸激素水平與精子產(chǎn)生等方面也有重要作用。適當補充維生素D可改善性腺功能障礙，維生素D受體也可能是治療糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點。本文就糖尿病患者性腺功能障礙與維生素D的關系研究進行綜述。

近年來，隨著人們生活水平的改善和社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，糖尿病患病率呈上升趨勢，且呈年輕化趨勢[1]。糖尿病性腺功能障礙是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是糖尿病患者不育的原因之一。有研究顯示，適當補充維生素D可改善性腺功能障礙，維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)也可能是治療糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點[2]。本文就糖尿病雄性性腺功能障礙與維生素D的關系，以及維生素D在2型糖尿病雄性性腺功能障礙治療中的應用效果進行綜述。

1 糖尿病對雄性性腺功能的影響

據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，2025 年全球受糖尿病影響的人數(shù)會增加到3億[1]。中國成人糖尿病患病率約11.6%，遠遠高于世界平均患病率[3]。長期血糖控制不理想的糖尿病患者常伴發(fā)心、腦、腎、眼、睪丸等多個組織器官的疾病,是糖尿病患者致殘甚至致死的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可引起性腺功能障礙，主要表現(xiàn)為對性腺的組織結(jié)構(gòu)、性激素的合成和分泌、生殖細胞增殖、性功能等方面的影響[4]。因此，早期預防及治療糖尿病性腺功能障礙對改善糖尿病患者的生存質(zhì)量具有重要意義。

2 糖尿病性腺功能障礙的發(fā)病機制

糖尿病性腺功能障礙的發(fā)病機制至今尚未完全明確。可能與以下機制有關：(1)破壞下丘腦-垂體軸。胰島素通過調(diào)節(jié)垂體促性腺激素來調(diào)節(jié)下丘腦促性腺激素釋放激素的反應性。在男性糖尿病患者中，下丘腦-垂體-性腺軸的破壞可降低睪酮、促卵泡激素和黃體生成素的水平，進而損害生精和性功能，導致不育[5]。(2)炎癥反應機制。糖尿病患者各種精原干細胞群(c-kit-/CD90+，c-kit+/CD90+和CD51-/CD24+/CD52+)增殖和分化的紊亂可促進炎癥反應從而導致精原細胞減少[6]。Zhu等[7]發(fā)現(xiàn)糖尿病可引起大鼠睪丸損傷，激活白細胞介素1、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等炎性細胞因子的表達，促進炎癥反應，從而導致性腺功能受損。(3)轉(zhuǎn)錄抑制機制。李玉秀等[8]的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者并發(fā)遲發(fā)性腺功能低下可能與體內(nèi)激活的轉(zhuǎn)化生長因子-β-Smad通路相關。轉(zhuǎn)化生長因子β-Smad信號通路是細胞內(nèi)普遍存在的信號轉(zhuǎn)導通路，參與多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及生殖功能異常的病理過程[8]。(4)氧化應激機制。在糖尿病發(fā)展過程中，脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝的改變會增加脂質(zhì)過氧化物和活性氧不可修復的DNA雙鏈斷裂，導致生殖細胞死亡和睪丸萎縮[9]。此外，高血糖誘導的氧化應激反應和糖化增加可引起精子DNA損傷，導致植入率降低，胚胎質(zhì)量低下[5]。氧化應激誘導的線粒體功能障礙可導致機體釋放細胞色素C，其可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，從而導致凋亡性細胞增加[10]。晚期糖基化終產(chǎn)物通過誘導氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激來抑制大鼠睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生睪丸激素，從而導致射精功能障礙，性欲減低[11]。(5)增加凋亡。糖尿病可導致睪丸組織細胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴性凋亡[12]。Tian等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病引起的大鼠睪丸損傷模型中簇蛋白表達受到抑制，而簇蛋白過表達可通過激活磷脂?；?3-激酶/蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號傳導抑制自噬，并通過進一步抑制生精細胞凋亡來減輕糖尿病引起的睪丸損傷。(6)性激素結(jié)合球蛋白水平下降。糖尿病性腺功能障礙可能與機體性激素結(jié)合球蛋白水平下降有關。Ye等[14]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者中,低性激素結(jié)合球蛋白水平者胰島素抵抗更嚴重。(7)脂代謝異常。Dresner等[15]的研究結(jié)果顯示，在糖尿病患者中，升高的血漿游離脂肪酸可通過干擾磷脂?；?3-激酶/一氧化氮合成酶信號傳導來減少內(nèi)皮細胞中一氧化氮的產(chǎn)生，高水平的游離脂肪酸還會使內(nèi)皮細胞生成過多的活性氧，并引起炎癥反應[16]，從而影響睪丸內(nèi)皮細胞正常的生長代謝。此外，還有證據(jù)表明勃起功能障礙患者血清中載脂蛋白的表達降低，載脂蛋白可能通過與氧化應激反應的相互作用來參與糖尿病相關勃起功能障礙疾病的發(fā)生與發(fā)展[17]。

3 維生素D對糖尿病雄性性腺功能障礙的影響

維生素D是一種脂溶性維生素，屬于環(huán)戊烷多氫菲類化合物，其主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷穩(wěn)態(tài)，促進骨骼礦化。維生素D的主要靶器官是腸、骨骼系統(tǒng)、腎臟和甲狀旁腺[18]，其主要靶器官或系統(tǒng)中有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能[19]。脂肪組織、甲狀腺、免疫系統(tǒng)、胰腺、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)也是維生素D的靶器官。維生素D缺乏癥不僅是甲狀旁腺功能亢進癥、佝僂病和骨軟化癥發(fā)生的主要危險因素，也是肥胖、甲狀腺功能障礙、自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、癡呆和癌癥等疾病發(fā)生的危險因素[20-23]。研究還發(fā)現(xiàn)，睪丸和精子存在VDR和維生素D代謝酶的表達，低水平維生素D對動物或人類的精液和激素功能均有負面影響[24]。

3.1 維生素D對睪丸激素水平的影響 維生素D主要通過影響睪丸功能來影響男性的生育力。睪丸活動包括兩個過程：激素的產(chǎn)生和精子的生成。睪丸產(chǎn)生的激素主要包括睪酮、雌二醇、抗穆勒激素、抑制素B和胰島素樣生長因子3。但維生素D與睪丸激素水平之間的關系目前尚未完全明確，大多數(shù)研究表明，血清25-羥基維生素D3的水平與血液循環(huán)中總或游離睪丸激素的濃度無關[25-27]。男性血清中25-羥基維生素D3水平與血液循環(huán)中總睪酮、游離睪酮及性激素球蛋白之間無相關性，這可能與一些年齡相關的疾病有關，如內(nèi)分泌和心血管疾病可影響維生素D和血液循環(huán)睪丸激素水平。但也有研究顯示，血清維生素D水平與血液循環(huán)中總睪丸激素和游離睪丸激素水平呈正相關[28-30]，Sonnenberg等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血液循環(huán)睪丸激素水平與維生素D呈正相關，但維生素D調(diào)節(jié)睪丸激素水平的機制尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素功能喪失組小鼠血液循環(huán)睪酮水平降低，但骨鈣素功能增加后循環(huán)睪酮水平增加。靶向缺失25-羥基維生素D1α-羥化酶的小鼠其血清鈣濃度降低，睪丸組織學異常的概率增加。低鈣和低磷血癥男性可能有高性腺激素性性腺功能減退、睪丸鈣通道下調(diào)、細胞內(nèi)鈣水平降低、精子計數(shù)和運動減少、睪丸組織學異常等表現(xiàn)。此外，當血清鈣和磷水平恢復正常時，精子生成和精液質(zhì)量可有很大的改善[32]。以上研究提示，人或其他動物體內(nèi)雄激素分泌可能受睪丸間質(zhì)細胞內(nèi)鈣動態(tài)平衡的影響。Jorde等[33]研究顯示，血清維生素D水平與游離睪丸激素水平呈負相關；25-羥基維生素D3水平與性激素結(jié)合球蛋白水平之間存在密切關系[25]，這表明維生素D缺乏可能間接影響激素水平，從而調(diào)節(jié)睪丸激素的生物利用度。維生素D缺乏癥患者的睪丸組織中睪丸間質(zhì)細胞明顯減少，睪丸上皮細胞發(fā)生退行性變化可能間接地導致男性不育癥的發(fā)生。在無VDR的小鼠中，芳香酶的表達和睪丸活性均顯著降低，而血清雌二醇水平則緩慢降低。此外，有學者認為維生素D對細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)具有非特異性作用，其通過激活非基因組途徑誘導睪丸中鈣的吸收,總之，維生素D可能通過calbindin-D 28k的表達直接影響睪丸激素的合成[34]。此外，VDR對雌二醇合成的影響似乎與睪丸中直接基因組和非基因組維生素D誘導的芳香化酶表達有關，但維生素D可能與抗穆勒激素、抑制素B和胰島素樣生長因子3水平的變化無關[34]。

3.2 維生素D對精子的影響 精子的發(fā)生包括精子的成熟、分化和精子化的過程，其中包括將成熟精子釋放到生精小管腔中。睪丸激素通過對睪丸支持細胞的調(diào)節(jié)作用參與睪丸生精過程。Sood等[35]研究維生素D缺乏對精子發(fā)生過程的影響，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏大鼠的睪丸內(nèi)具有支持細胞功能的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性水平降低。Fu等[36]的研究結(jié)果顯示，給小鼠喂養(yǎng)缺乏維生素D的食物后，小鼠睪丸重量和附睪中的精子數(shù)量顯著減少，睪丸生殖細胞增殖受到抑制，成熟的生精小管占比降低。飲食中缺乏維生素D可導致動物精子DNA片段明顯增加，因此有學者認為DNA損傷是導致維生素D缺乏的雄性生育力低下的原因[37]。此外，維生素D與精子運動呈正相關，并對精子產(chǎn)生直接作用，包括非基因組驅(qū)動的細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和激活精子運動涉及的分子途徑、獲能和頂體反應[24]。

4 維生素D在糖尿病雄性性腺功能障礙治療中的應用

目前對于糖尿病合并性腺功能障礙尚無確切有效的治療方法。維生素D可以增加胰島素的敏感性,其機制可能與維生素D直接刺激胰島素受體的表達有關[28]。動物實驗與臨床研究顯示，雄性的生殖系統(tǒng)中存在VDR和維生素D代謝酶的表達，這提示VDR可作為治療2型糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點，補充維生素D或可用于治療2型糖尿病性腺功能障礙[38]。但也有研究結(jié)果表明，與高劑量給藥相比，在120 d日齡時肌內(nèi)注射較低劑量的維生素D可改善Wistar大鼠睪丸功能[39]，而給予高劑量的維生素D則會導致睪丸功能下降。這提示高維生素D水平可能損害精子的生成，原因可能與高鈣血癥可在線粒體水平上影響細胞質(zhì)活性有關。維生素D治療2型糖尿病雄性性腺功能障礙的有效劑量尚需大量實驗研究探索。

5 小 結(jié)

綜上所述，糖尿病雄性性腺功能障礙的具體機制尚未完全明確，其機制可能是多途徑作用的結(jié)果，目前相關機制研究主要以動物實驗為主，臨床研究較少。治療糖尿病雄性性腺功能障礙的多種藥物已投入臨床試驗，但其有效性和安全性仍需要更多研究和實驗來驗證，相信在不遠的將來糖尿病雄性性腺功能障礙會得到有效治療。