王婧璇

(內(nèi)蒙古赤峰市醫(yī)院內(nèi)分泌科，赤峰市 024099，電子郵箱：2933098328@qq.com)

【提要】 性腺功能障礙是男性糖尿病患者的主要并發(fā)癥，也是其不育的原因之一。糖尿病所致生殖系統(tǒng)損傷的發(fā)生率較高,嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。隨著糖尿病發(fā)病的年輕化,糖尿病引起生殖系統(tǒng)的并發(fā)癥備受關(guān)注。維生素D是一種脂溶性維生素，在調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷平衡中有重要作用，同時(shí)，其在調(diào)節(jié)睪丸激素水平與精子產(chǎn)生等方面也有重要作用。適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可改善性腺功能障礙，維生素D受體也可能是治療糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點(diǎn)。本文就糖尿病患者性腺功能障礙與維生素D的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。

近年來，隨著人們生活水平的改善和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，糖尿病患病率呈上升趨勢，且呈年輕化趨勢[1]。糖尿病性腺功能障礙是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是糖尿病患者不育的原因之一。有研究顯示，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可改善性腺功能障礙，維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)也可能是治療糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點(diǎn)[2]。本文就糖尿病雄性性腺功能障礙與維生素D的關(guān)系，以及維生素D在2型糖尿病雄性性腺功能障礙治療中的應(yīng)用效果進(jìn)行綜述。

1 糖尿病對雄性性腺功能的影響

據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2025 年全球受糖尿病影響的人數(shù)會(huì)增加到3億[1]。中國成人糖尿病患病率約11.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于世界平均患病率[3]。長期血糖控制不理想的糖尿病患者常伴發(fā)心、腦、腎、眼、睪丸等多個(gè)組織器官的疾病,是糖尿病患者致殘甚至致死的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可引起性腺功能障礙，主要表現(xiàn)為對性腺的組織結(jié)構(gòu)、性激素的合成和分泌、生殖細(xì)胞增殖、性功能等方面的影響[4]。因此，早期預(yù)防及治療糖尿病性腺功能障礙對改善糖尿病患者的生存質(zhì)量具有重要意義。

2 糖尿病性腺功能障礙的發(fā)病機(jī)制

糖尿病性腺功能障礙的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確?？赡芘c以下機(jī)制有關(guān)：(1)破壞下丘腦-垂體軸。胰島素通過調(diào)節(jié)垂體促性腺激素來調(diào)節(jié)下丘腦促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性。在男性糖尿病患者中，下丘腦-垂體-性腺軸的破壞可降低睪酮、促卵泡激素和黃體生成素的水平，進(jìn)而損害生精和性功能，導(dǎo)致不育[5]。(2)炎癥反應(yīng)機(jī)制。糖尿病患者各種精原干細(xì)胞群(c-kit-/CD90+，c-kit+/CD90+和CD51-/CD24+/CD52+)增殖和分化的紊亂可促進(jìn)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致精原細(xì)胞減少[6]。Zhu等[7]發(fā)現(xiàn)糖尿病可引起大鼠睪丸損傷，激活白細(xì)胞介素1、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致性腺功能受損。(3)轉(zhuǎn)錄抑制機(jī)制。李玉秀等[8]的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者并發(fā)遲發(fā)性腺功能低下可能與體內(nèi)激活的轉(zhuǎn)化生長因子-β-Smad通路相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長因子β-Smad信號通路是細(xì)胞內(nèi)普遍存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生及生殖功能異常的病理過程[8]。(4)氧化應(yīng)激機(jī)制。在糖尿病發(fā)展過程中，脂質(zhì)、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝的改變會(huì)增加脂質(zhì)過氧化物和活性氧不可修復(fù)的DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致生殖細(xì)胞死亡和睪丸萎縮[9]。此外，高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和糖化增加可引起精子DNA損傷，導(dǎo)致植入率降低，胚胎質(zhì)量低下[5]。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能障礙可導(dǎo)致機(jī)體釋放細(xì)胞色素C，其可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，從而導(dǎo)致凋亡性細(xì)胞增加[10]。晚期糖基化終產(chǎn)物通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪丸激素，從而導(dǎo)致射精功能障礙，性欲減低[11]。(5)增加凋亡。糖尿病可導(dǎo)致睪丸組織細(xì)胞線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依賴性凋亡[12]。Tian等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病引起的大鼠睪丸損傷模型中簇蛋白表達(dá)受到抑制，而簇蛋白過表達(dá)可通過激活磷脂?；?3-激酶/蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號傳導(dǎo)抑制自噬，并通過進(jìn)一步抑制生精細(xì)胞凋亡來減輕糖尿病引起的睪丸損傷。(6)性激素結(jié)合球蛋白水平下降。糖尿病性腺功能障礙可能與機(jī)體性激素結(jié)合球蛋白水平下降有關(guān)。Ye等[14]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者中,低性激素結(jié)合球蛋白水平者胰島素抵抗更嚴(yán)重。(7)脂代謝異常。Dresner等[15]的研究結(jié)果顯示，在糖尿病患者中，升高的血漿游離脂肪酸可通過干擾磷脂?；?3-激酶/一氧化氮合成酶信號傳導(dǎo)來減少內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生，高水平的游離脂肪酸還會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞生成過多的活性氧，并引起炎癥反應(yīng)[16]，從而影響睪丸內(nèi)皮細(xì)胞正常的生長代謝。此外，還有證據(jù)表明勃起功能障礙患者血清中載脂蛋白的表達(dá)降低，載脂蛋白可能通過與氧化應(yīng)激反應(yīng)的相互作用來參與糖尿病相關(guān)勃起功能障礙疾病的發(fā)生與發(fā)展[17]。

3 維生素D對糖尿病雄性性腺功能障礙的影響

維生素D是一種脂溶性維生素，屬于環(huán)戊烷多氫菲類化合物，其主要作用是調(diào)節(jié)鈣、磷穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)骨骼礦化。維生素D的主要靶器官是腸、骨骼系統(tǒng)、腎臟和甲狀旁腺[18]，其主要靶器官或系統(tǒng)中有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能[19]。脂肪組織、甲狀腺、免疫系統(tǒng)、胰腺、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)也是維生素D的靶器官。維生素D缺乏癥不僅是甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、佝僂病和骨軟化癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，也是肥胖、甲狀腺功能障礙、自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、癡呆和癌癥等疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20-23]。研究還發(fā)現(xiàn)，睪丸和精子存在VDR和維生素D代謝酶的表達(dá)，低水平維生素D對動(dòng)物或人類的精液和激素功能均有負(fù)面影響[24]。

3.1 維生素D對睪丸激素水平的影響 維生素D主要通過影響睪丸功能來影響男性的生育力。睪丸活動(dòng)包括兩個(gè)過程：激素的產(chǎn)生和精子的生成。睪丸產(chǎn)生的激素主要包括睪酮、雌二醇、抗穆勒激素、抑制素B和胰島素樣生長因子3。但維生素D與睪丸激素水平之間的關(guān)系目前尚未完全明確，大多數(shù)研究表明，血清25-羥基維生素D3的水平與血液循環(huán)中總或游離睪丸激素的濃度無關(guān)[25-27]。男性血清中25-羥基維生素D3水平與血液循環(huán)中總睪酮、游離睪酮及性激素球蛋白之間無相關(guān)性，這可能與一些年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，如內(nèi)分泌和心血管疾病可影響維生素D和血液循環(huán)睪丸激素水平。但也有研究顯示，血清維生素D水平與血液循環(huán)中總睪丸激素和游離睪丸激素水平呈正相關(guān)[28-30]，Sonnenberg等[31]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠的血液循環(huán)睪丸激素水平與維生素D呈正相關(guān)，但維生素D調(diào)節(jié)睪丸激素水平的機(jī)制尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，骨鈣素功能喪失組小鼠血液循環(huán)睪酮水平降低，但骨鈣素功能增加后循環(huán)睪酮水平增加。靶向缺失25-羥基維生素D1α-羥化酶的小鼠其血清鈣濃度降低，睪丸組織學(xué)異常的概率增加。低鈣和低磷血癥男性可能有高性腺激素性性腺功能減退、睪丸鈣通道下調(diào)、細(xì)胞內(nèi)鈣水平降低、精子計(jì)數(shù)和運(yùn)動(dòng)減少、睪丸組織學(xué)異常等表現(xiàn)。此外，當(dāng)血清鈣和磷水平恢復(fù)正常時(shí)，精子生成和精液質(zhì)量可有很大的改善[32]。以上研究提示，人或其他動(dòng)物體內(nèi)雄激素分泌可能受睪丸間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)態(tài)平衡的影響。Jorde等[33]研究顯示，血清維生素D水平與游離睪丸激素水平呈負(fù)相關(guān)；25-羥基維生素D3水平與性激素結(jié)合球蛋白水平之間存在密切關(guān)系[25]，這表明維生素D缺乏可能間接影響激素水平，從而調(diào)節(jié)睪丸激素的生物利用度。維生素D缺乏癥患者的睪丸組織中睪丸間質(zhì)細(xì)胞明顯減少，睪丸上皮細(xì)胞發(fā)生退行性變化可能間接地導(dǎo)致男性不育癥的發(fā)生。在無VDR的小鼠中，芳香酶的表達(dá)和睪丸活性均顯著降低，而血清雌二醇水平則緩慢降低。此外，有學(xué)者認(rèn)為維生素D對細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)具有非特異性作用，其通過激活非基因組途徑誘導(dǎo)睪丸中鈣的吸收,總之，維生素D可能通過calbindin-D 28k的表達(dá)直接影響睪丸激素的合成[34]。此外，VDR對雌二醇合成的影響似乎與睪丸中直接基因組和非基因組維生素D誘導(dǎo)的芳香化酶表達(dá)有關(guān)，但維生素D可能與抗穆勒激素、抑制素B和胰島素樣生長因子3水平的變化無關(guān)[34]。

3.2 維生素D對精子的影響 精子的發(fā)生包括精子的成熟、分化和精子化的過程，其中包括將成熟精子釋放到生精小管腔中。睪丸激素通過對睪丸支持細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用參與睪丸生精過程。Sood等[35]研究維生素D缺乏對精子發(fā)生過程的影響，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏大鼠的睪丸內(nèi)具有支持細(xì)胞功能的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性水平降低。Fu等[36]的研究結(jié)果顯示，給小鼠喂養(yǎng)缺乏維生素D的食物后，小鼠睪丸重量和附睪中的精子數(shù)量顯著減少，睪丸生殖細(xì)胞增殖受到抑制，成熟的生精小管占比降低。飲食中缺乏維生素D可導(dǎo)致動(dòng)物精子DNA片段明顯增加，因此有學(xué)者認(rèn)為DNA損傷是導(dǎo)致維生素D缺乏的雄性生育力低下的原因[37]。此外，維生素D與精子運(yùn)動(dòng)呈正相關(guān)，并對精子產(chǎn)生直接作用，包括非基因組驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和激活精子運(yùn)動(dòng)涉及的分子途徑、獲能和頂體反應(yīng)[24]。

4 維生素D在糖尿病雄性性腺功能障礙治療中的應(yīng)用

目前對于糖尿病合并性腺功能障礙尚無確切有效的治療方法。維生素D可以增加胰島素的敏感性,其機(jī)制可能與維生素D直接刺激胰島素受體的表達(dá)有關(guān)[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究顯示，雄性的生殖系統(tǒng)中存在VDR和維生素D代謝酶的表達(dá)，這提示VDR可作為治療2型糖尿病性腺功能障礙的潛在靶點(diǎn)，補(bǔ)充維生素D或可用于治療2型糖尿病性腺功能障礙[38]。但也有研究結(jié)果表明，與高劑量給藥相比，在120 d日齡時(shí)肌內(nèi)注射較低劑量的維生素D可改善Wistar大鼠睪丸功能[39]，而給予高劑量的維生素D則會(huì)導(dǎo)致睪丸功能下降。這提示高維生素D水平可能損害精子的生成，原因可能與高鈣血癥可在線粒體水平上影響細(xì)胞質(zhì)活性有關(guān)。維生素D治療2型糖尿病雄性性腺功能障礙的有效劑量尚需大量實(shí)驗(yàn)研究探索。

5 小 結(jié)

綜上所述，糖尿病雄性性腺功能障礙的具體機(jī)制尚未完全明確，其機(jī)制可能是多途徑作用的結(jié)果，目前相關(guān)機(jī)制研究主要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，臨床研究較少。治療糖尿病雄性性腺功能障礙的多種藥物已投入臨床試驗(yàn)，但其有效性和安全性仍需要更多研究和實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證，相信在不遠(yuǎn)的將來糖尿病雄性性腺功能障礙會(huì)得到有效治療。