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        長鏈非編碼RNA與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展▲

        2023-01-04 04:26:20趙俊佳陳遠(yuǎn)能敖先偉張馨月
        廣西醫(yī)學(xué) 2022年1期
        關(guān)鍵詞:胃癌通路炎癥

        趙俊佳 陳遠(yuǎn)能 張 濤 敖先偉 張馨月

        (1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康臨床醫(yī)學(xué)院,南寧市 530000,電子郵箱:1067260674@qq.com;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科,南寧市 530000)

        【提要】 長鏈非編碼 RNA(LncRNA)是一類非編碼RNA,在多種癌癥的發(fā)病中異常表達(dá)。近年來大量研究表明LncRNA在胃癌中異常表達(dá),但其在胃癌中的作用機(jī)制尚未清楚,可能主要通過表觀遺傳機(jī)制、上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、免疫抑制、炎癥等發(fā)揮作用。幽門螺桿菌(Hp)被認(rèn)為與胃癌的發(fā)生密切相關(guān),其可導(dǎo)致慢性炎癥和信號(hào)通路異常激活,但其導(dǎo)致胃癌發(fā)生的具體作用機(jī)制仍尚未完全清楚。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)LncRNA在Hp感染相關(guān)胃癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就LncRNA對(duì)胃癌(包括Hp感染相關(guān)胃癌)的致癌或抑癌作用展開綜述,為胃癌治療提供新方向。

        胃癌是常見的惡性腫瘤,2020年,其新發(fā)病例數(shù)在全球排名第5位,死亡病例數(shù)排名第4位[1]。胃癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確[2],臨床治療手段也處于探索階段。1994年世界衛(wèi)生組織已將幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,Hp)定義為Ⅰ類致癌因子,近年來有關(guān)Hp所致胃癌的研究報(bào)告逐漸增多,有研究證實(shí)其感染導(dǎo)致胃癌的機(jī)制可能與細(xì)胞毒素相關(guān)基因(cytotoxin-associated gene,Cag)、空泡細(xì)胞毒素A(vacuolating cytotoxin A,VacA)、微小RNA(microRNA,miRNA)等有關(guān)[3],但其機(jī)制并不明確。找到能夠快速而有效預(yù)測胃癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因子,對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。

        長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)是長度大于200個(gè)核苷酸,不具有編碼蛋白質(zhì)功能的RNA,其在多種腫瘤中異常表達(dá)[4]。LncRNA的異常表達(dá)與細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移、侵襲、增殖和凋亡密切相關(guān)[5],主要機(jī)制涉及表觀遺傳機(jī)制、上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)、免疫抑制、炎癥等。目前,有關(guān)LncRNA在胃癌發(fā)生、發(fā)展中作用機(jī)制的研究也日益增多,已經(jīng)成為胃癌發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)。

        1 LncRNA與胃癌

        LncRNA不具有編碼蛋白質(zhì)的功能,通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平的基因表達(dá)和功能來發(fā)揮多種生物學(xué)功能。近年來的研究顯示,LncRNA參與癌癥、代謝性疾病和心血管疾病等多種疾病的發(fā)生[6]。多個(gè)LncRNA已被證實(shí)在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中充當(dāng)致癌或者抑癌因子,并且可以作為診斷癌癥和評(píng)估癌癥治療效果的潛在生物標(biāo)志物[7]。E-鈣黏蛋白通過Wnt/β-連環(huán)蛋白、Rho GTP酶和表皮生長因子/表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)等多種致癌信號(hào)通路參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展[8]。而LncRNA可通過競爭miRNA、激活異常信號(hào)途徑,控制表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵成分,以直接作用或通過其他途徑控制基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白的功能,從而影響癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。

        1.1 LncRNA作為致癌因子參與胃癌的發(fā)生 多種LncRNA在胃癌組織或胃癌細(xì)胞中過表達(dá),其主要通過表觀遺傳機(jī)制、EMT、競爭miRNA、異常激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路、抑制p53途徑等誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生以及促進(jìn)其發(fā)展進(jìn)程,通過對(duì)這些機(jī)制的研究可以為胃癌的治療提供新的思路。

        1.1.1 LncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA:目前研究較多的LncRNA HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA,HOTAIR)被認(rèn)為是致癌因子之一,其位于染色體12q13.13上的Homeobox C基因簇內(nèi)[9]。目前已發(fā)現(xiàn)HOTAIR在胃癌中表達(dá)失調(diào),可以促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究顯示,HOTAIR在胃癌中高表達(dá),并通過miRNA-126/C-X-C基序趨化因子受體 4軸和下游信號(hào)通路促進(jìn)胃癌的增殖和轉(zhuǎn)移[10]。Jiang等[11]發(fā)現(xiàn),敲低HOTAIR的表達(dá)可以抑制胃癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄激活因子3和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá),抑制胃癌的生長。

        1.1.2 LncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1:LncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)是另一個(gè)眾所周知的致癌因子。MALAT1在胃癌細(xì)胞系和組織中表達(dá)上調(diào),體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均提示,沉默MALAT1的表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞遷移和侵襲[12]。Zhu等[13]也發(fā)現(xiàn),MALAT1在胃癌組織中明顯過表達(dá),其可能是通過激活PI3K/Akt途徑,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。

        1.1.3 LncRNA H19:LncRNA H19在人類大多數(shù)腫瘤組織中表達(dá)失調(diào),在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[14]。Chen等[15]研究發(fā)現(xiàn),在胃癌組織和細(xì)胞中H19的表達(dá)上調(diào),胃癌患者胃液中的H19水平也明顯高于正常人,而抑制H19表達(dá)可抑制E-鈣黏蛋白表達(dá),從而抑制EMT、細(xì)胞遷移和侵襲,因此認(rèn)為H19可能是胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo),其表達(dá)上調(diào)可預(yù)示預(yù)后不良。

        1.1.4 LncRNA LINC00152:LncRNA LINC00152最早被發(fā)現(xiàn)于肝細(xì)胞癌[16],其在許多癌癥的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Zhou等[17]的研究表明,胃癌患者組織細(xì)胞質(zhì)中的LINC00152表達(dá)上調(diào),其通過直接與EGFR結(jié)合的方式,激活PI3K/Akt信號(hào),從而促進(jìn)腫瘤生長。Zhang等[18]的研究也表明,降低LINC00152的表達(dá)可通過EGFR/PI3K/Akt途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。這些結(jié)果表明,LINC00152可通過EGFR依賴性途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖。

        1.1.5 其他LncRNA:(1)LncRNA LINC00337在胃癌組織和細(xì)胞中明顯過表達(dá),可通過表觀遺傳機(jī)制抑制Zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of Zeste homolog 2,EZH2)介導(dǎo)p21促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖[19]。(2)LncRNA p4516可通過促進(jìn)EMT,從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移[20]。(3)OncLncRNA-626在胃癌組織中過表達(dá),可能通過與絲氨酸/精氨酸富集剪接因子1特異性結(jié)合,使p53途徑失活從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生[21]。(4)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,LINC02407在胃癌中過表達(dá),其可能通過競爭LINC02407-miR-6845-5p/miR-4455-ADGRD1,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,并且抑制胃癌細(xì)胞凋亡[22]。(5)Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA G蛋白耦聯(lián)受體65-1(G protein-coupled receptor 65-1,GPR65-1)在胃癌組織中表達(dá)上調(diào),其過表達(dá)與原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis,TNM)分期、腫瘤大小、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移和胃癌患者的預(yù)后不良相關(guān),而敲低LncRNA GPR65-1表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的侵襲;微陣列分析結(jié)果顯示,LncRNA GPR65-1是通過調(diào)控第10號(hào)染色體上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和遷移。(6)Piao等[24]研究發(fā)現(xiàn),LncRNA NALT1在胃癌中通過NOTCH1和NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移。(7)Li等[25]研究發(fā)現(xiàn),LncRNA MIR100HG在胃癌組織中過表達(dá),MIR100HG的高表達(dá)與胃癌患者的TNM分期、腫瘤浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān);其還在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),MIR100HG表達(dá)下調(diào)可抑制胃癌細(xì)胞增殖,遷移和侵襲。(8)LncRNA MAP3K1-2在胃癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),其機(jī)制可能通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲[26]。(9)LncRNA LINC00673通過與EZH2和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1相互作用抑制Kruppel 樣因子4,從而導(dǎo)致胃癌發(fā)生[27],或可通過與賴氨酸(K)特異性去甲基酶1A和EZH2相互作用,從而導(dǎo)致胃癌的發(fā)生[28]。

        1.2 LncRNA作為抑癌因子參與胃癌的發(fā)生 在胃癌組織中也存在一些低表達(dá)的LncRNA,上調(diào)其表達(dá)可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移,這可能為胃癌的治療提供新的思路。這些LncRNA表達(dá)上調(diào)后可能通過促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、 競爭miRNA、干擾異常信號(hào)通路、促進(jìn)抑癌基因等機(jī)制抑制癌癥的發(fā)生。研究較多的LncRNA包括母源表達(dá)的基因3(maternally expressed gene 3,MEG3)、LncRNA LOC101928316等。

        1.2.1 LncRNA MEG3:MEG3是一種腫瘤抑制因子,其過表達(dá)已被證明可以抑制多種腫瘤的生長[29-31]。Ding等[32]研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中MEG3高度甲基化,表達(dá)下調(diào),體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均顯示上調(diào)MEG3的表達(dá)或抑制其甲基化后腫瘤細(xì)胞的生長受抑制。Jiao等[33]的研究也表明MEG3在胃癌細(xì)胞中可以下調(diào)抗細(xì)胞凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2的表達(dá),上調(diào)促凋亡蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)3和Caspase9的表達(dá),從而抑制胃癌細(xì)胞的生長、遷移和侵襲,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡。

        1.2.2 LncRNA LOC101928316:有學(xué)者采用晚期胃癌組織和鄰近非腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行微陣列分析,結(jié)果顯示胃癌組織中LOC101928316的表達(dá)明顯降低[34]。在其后來的研究中發(fā)現(xiàn),LOC101928316過表達(dá)可明顯抑制胃癌細(xì)胞系SGC-7901細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖,機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶信號(hào)通路從而改變胃癌的發(fā)展進(jìn)程,認(rèn)為 LOC101928316是可能一種抑癌基因[35]。

        1.2.3 其他LncRNA:(1)多項(xiàng)研究表明LncRNA MIR22宿主基因(MIR22 host gene,MIR22HG)可以抑制腫瘤的進(jìn)展,如子宮內(nèi)膜癌、肺癌和肝細(xì)胞癌等[36-37]。Li等[38]研究發(fā)現(xiàn),在胃癌組織和胃癌細(xì)胞中MIR22HG的表達(dá)明顯降低,其可通過負(fù)調(diào)控NOTCH2信號(hào)傳導(dǎo),抑制胃癌細(xì)胞AGS和MKN-45的增殖、遷移和侵襲。(2)Zhang等[39]研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中LncRNA 金屬硫蛋白 1J 假基因(metallothionein 1J pseudogene,MT1JP)表達(dá)明顯降低,而MT1JP表達(dá)水平較高的胃癌患者生存良好;原因可能是MT1JP通過競爭性結(jié)合miRNA-92a-3p并下調(diào)FBXW7表達(dá)來調(diào)控胃癌的進(jìn)程。LncRNA MT1JP的過表達(dá)不僅可在體外抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,還可在體內(nèi)抑制胃癌的生長和轉(zhuǎn)移[39]。(3)Guo等[40]研究發(fā)現(xiàn)LncRNA 微管蛋白α4B(tubulin alpha 4B,TUBA4B)在胃癌組織、細(xì)胞和血漿中表達(dá)顯著降低,TUBA4B低表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和晚期TNM分期呈正相關(guān),TUBA4B可能是競爭性結(jié)合miRNA-214和miRNA-216使下游靶標(biāo)PTEN的表達(dá)增加,導(dǎo)致PI3K/Akt信號(hào)通路失活,從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

        2 Hp感染相關(guān)性胃癌及其與LncRNA的關(guān)系

        2.1 Hp感染與胃癌的關(guān)系 Hp是革蘭陰性桿菌,主要定植于胃黏膜上皮,Hp感染后可引起慢性炎癥,而炎癥與胃癌密切相關(guān)。Hp是慢性萎縮性胃炎發(fā)生及后續(xù)發(fā)展為腸化、癌變的主要因素[41],CagA、VacA被認(rèn)為是其致癌作用的主要毒力因子[42-43]。

        2.1.1 CagA:CagA基因位于40 kb毒力基因簇的下游,稱為Cag致病島。CagA主要在胃黏膜上皮中誘導(dǎo)慢性炎癥導(dǎo)致胃黏膜損傷[44]。CagA參與多種細(xì)胞活動(dòng),包括胞質(zhì)空泡、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等,從而引發(fā)炎癥;其還可以通過氧化損傷、抑制p53活性、誘導(dǎo)核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)活性、激活PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)等途徑致癌[45]。Hp通過T4SS將癌蛋白CagA傳遞到胃上皮細(xì)胞中,并驅(qū)動(dòng)多種致癌信號(hào)通路的激活。CagA作為一種致病蛋白,可以促進(jìn)致癌性Yes 相關(guān)蛋白(Yes-associated protein,YAP)表達(dá)而使E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白水平降低,促進(jìn)EMT和胃癌的發(fā)生[46]。而YAP是河馬腫瘤抑制途徑的核心效應(yīng)子,在人類惡性腫瘤中過度表達(dá),且YAP表達(dá)的增加與人類不同癌癥的進(jìn)展呈正相關(guān)[47]。此外,還有研究者發(fā)現(xiàn)CagA可以促進(jìn)胃癌組織DNA甲基化,降低PTEN的表達(dá),而PTEN表達(dá)的降低與DNA甲基化水平升高有關(guān)[48]。CagA蛋白通過EPIYA基序上的酪氨酸殘基磷酸化,依賴于金屬蛋白酶3誘導(dǎo)上調(diào)EMT,這表明Hp的CagA蛋白以EPIYA磷酸化依賴性方式誘導(dǎo)感染Hp的胃上皮細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化[49]。由此推測,Hp的CagA主要是通過抑制腫瘤抑癌基因YAP、PTEN等的表達(dá),以及激活NF-κB、促進(jìn)EMT等方式導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

        2.1.2 VacA:VacA是Hp產(chǎn)生的另一個(gè)重要的毒力因子,VacA的毒素可以誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞空泡化、膜通道形成、內(nèi)體/溶酶體功能破壞、細(xì)胞凋亡和免疫調(diào)節(jié)等一系列改變,并可通過免疫抑制和促進(jìn)炎癥的作用導(dǎo)致胃癌[50]。VacA可以抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)來促進(jìn)炎癥,且VacA可協(xié)同CagA,共同促進(jìn)炎癥和癌癥的發(fā)生[51]。VacA還可能通過破壞上皮單層細(xì)胞,從而促進(jìn)致癌物進(jìn)入胃黏膜,或促進(jìn)惡性細(xì)胞的侵襲性和擴(kuò)散[52-53]。因此,可以推測VacA是通過損傷上皮黏膜、免疫抑制、促進(jìn)炎癥的方式導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

        2.2 LncRNA與Hp感染相關(guān)胃癌 近年來,已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LncRNA在Hp感染相關(guān)胃癌中異常表達(dá)。(1)有學(xué)者通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)Hp感染相關(guān)胃癌中LncRNA AF147447的表達(dá)明顯減少,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果均顯示,AF147447可通過直接靶向結(jié)合黏蛋白2或上調(diào)miRNA-34c表達(dá)來抑制黏蛋白2表達(dá),從而抑制胃癌的增殖和侵襲,增強(qiáng)LncRNA AF147447在腫瘤抑制中的作用[54]。(2)在Hp感染相關(guān)性胃癌細(xì)胞中LncRNA THAP9反義RNA1(THAP9 antisense RNA 1,THAP9-AS1)表達(dá)上調(diào),該LncRNA可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和遷移,這提示Hp感染后,THAP9-AS1可作為一種促癌基因,促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和遷移[55]。(3)還有研究表明,在Hp感染的胃癌組織和細(xì)胞中LncRNA H19表達(dá)上調(diào),其可通過增強(qiáng)NF-κB誘導(dǎo)的炎癥,促進(jìn)Hp感染的胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,被認(rèn)為是一種促癌因子[56]。(4)miRNA-375被認(rèn)為是癌變抑制劑,其在胃癌組織中的表達(dá)明顯下調(diào)[57-58]。而Hp可誘導(dǎo)胃癌AGS細(xì)胞miRNA-375過表達(dá),從而使LncRNA SOX2和SOX2重疊轉(zhuǎn)錄本(SOX2 overlapping transcript,SOX2OT)的表達(dá)下調(diào),因此SOX2OT被認(rèn)為可能是致癌因子之一[59]。(5)近年來,有學(xué)者對(duì)Hp感染的人胃細(xì)胞和組織進(jìn)行LncRNA達(dá)譜的微陣列分析,發(fā)現(xiàn)有8個(gè)LncRNA(n345630、XLOC_004787、n378726、LINC00473、XLOC_005517、LINC00152、XLOC_13370和n408024)在Hp感染的人胃細(xì)胞中異常表達(dá)。并且在Hp陽性胃組織樣品中發(fā)現(xiàn)4個(gè)表達(dá)下調(diào)的LncRNA,包括n345630、XLOC_004787、n378726和LINC00473,這些異常表達(dá)的LncRNA與炎癥和癌變密切相關(guān)[60]。

        3 小 結(jié)

        LncRNA作為一種非編碼RNA,在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中有雙重作用。雖然目前已對(duì)多種LncRNA的功能進(jìn)行了深入的研究,但其在胃癌中的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。了解LncRNA在胃癌中表達(dá)的特異性和敏感性對(duì)胃癌的早期診斷、治療具有重要的指導(dǎo)意義。

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