唐炳蘭 覃 朗 莫單丹 周小雷 侯小利 程 婭

(1 廣西壯族自治區(qū)藥用植物園 廣西藥用資源保護(hù)與遺傳改良重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣西壯族自治區(qū)中藥資源智慧創(chuàng)制工程研究中心，南寧市 530023，電子郵箱：365473227@qq.com；2 廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)部，南寧市 530023)

【提要】 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是常見(jiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，因其慢性關(guān)節(jié)病變致殘致畸而備受關(guān)注?，幾迦嗣裨谂cRA長(zhǎng)期抗?fàn)庍^(guò)程中積累了寶貴的用藥經(jīng)驗(yàn)，最常用的是“五虎、九牛、十八鉆、七十二風(fēng)”等104種“老班藥”，其中“鉆類”藥物性能強(qiáng)勁、通達(dá)經(jīng)絡(luò)、透利關(guān)節(jié)，多為行氣止痛、散瘀消腫藥，對(duì)治療RA有獨(dú)特療效。本文就近年來(lái)鉆類瑤藥治療RA的藥理和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，患者以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。RA的基本病理改變?yōu)榛ぱ?、血管翳形成，患者逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及骨的破壞，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失，并累及多個(gè)系統(tǒng)[1]。目前對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，其可能是抗原驅(qū)動(dòng)的“激發(fā)-連鎖”反應(yīng)[2]。特異性T細(xì)胞受到抗原遞呈細(xì)胞刺激后活化，在關(guān)節(jié)局部誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞)及炎性因子釋放[腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、γ-干擾素、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-17等]，影響這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Janus家族蛋白酪氨酸激酶等信號(hào)通路的轉(zhuǎn)錄，反饋性地釋放炎性介質(zhì)加重關(guān)節(jié)炎性損傷[3]。此外，在關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下，炎癥因子(TNF-α、IL-1β等)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)。MMP能夠直接降解軟骨和骨質(zhì)，導(dǎo)致軟骨、骨骼等的不可逆性損傷[4]。西醫(yī)治療RA以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑為主。西藥在改善癥狀的同時(shí)，也具有較強(qiáng)的毒副作用。瑤醫(yī)藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要組成部分，在防治RA方面有著獨(dú)特的療效?，庒t(yī)將RA稱為“列鋼風(fēng)”，認(rèn)為患者素體本虛，或感受風(fēng)、寒、濕等外在邪毒，致使體內(nèi)盈虧失衡，陰陽(yáng)失調(diào)而發(fā)病。并根據(jù)天、地、人“三元和諧”、萬(wàn)物消長(zhǎng)的“盈虧平衡”等理論，采用“盈則消，虧則補(bǔ)”治則，用瑤藥相互配伍調(diào)理達(dá)到治療的目的[5]。最常用的是“五虎、九牛、十八鉆、七十二風(fēng)”共104味經(jīng)典老班藥，其中“鉆”類藥材性能強(qiáng)勁、通達(dá)經(jīng)絡(luò)、透利關(guān)節(jié)，為行氣止痛、散瘀消腫藥，對(duì)瘀阻、濕滯的患者較為適宜，在民間多用于治療各種“腫癥”[6]。本文主要對(duì)近年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的幾種抗RA“鉆類”瑤藥的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，為其開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 抗RA鉆類藥材的瑤醫(yī)學(xué)分類

“風(fēng)打藥物分類理論”是瑤醫(yī)藥學(xué)藥性理論的組成內(nèi)容之一?，庒t(yī)以“藥分風(fēng)打”為藥道理論之綱紀(jì)。風(fēng)打反映了藥物的功效特點(diǎn)。瑤醫(yī)認(rèn)為：“風(fēng)者鈍而緩，打者燥而急” “非風(fēng)不足以調(diào)滋，非打不足以去暴”[7]。風(fēng)藥和緩調(diào)養(yǎng)，但卻須防其滋潤(rùn)礙胃、斂邪收澀之嫌；打藥可用于急速祛邪逐瘀，但通常有損耗正氣之偏，須提防其傷正之弊。風(fēng)打相伍，既可使藥物速達(dá)病所，又可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，其效用互補(bǔ)，可揚(yáng)長(zhǎng)避短、提高療效[8]。

1.1 風(fēng)類藥 風(fēng)藥有清熱解毒、祛風(fēng)除濕、活血散瘀、補(bǔ)氣補(bǔ)血、健脾胃、益肝腎的功效，常用于治療痧病、肝膽和消化道疾病、婦科、神經(jīng)科及小兒疳積等，如地鉆[9]。

1.2 打類藥 “打藥”具有散瘀消腫、止痛的功效，常用于治療跌打損傷、毒蛇咬傷、風(fēng)濕骨痛、無(wú)名腫毒等，如六方鉆、四方鉆、白鉆[9]。

1.3 風(fēng)打相兼藥 風(fēng)打相兼藥既具風(fēng)類藥的功能，又具打類藥的特性；既能行氣止痛、祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)、健脾消氣，又能散瘀消腫。常用于治療風(fēng)濕痹痛、筋骨痛、腰腿痛、坐骨神經(jīng)痛、跌打損傷等，如九龍鉆、大紅鉆、大鉆、小紅鉆、小鉆、雙鉤鉆、天鉆、鐵鉆、銅鉆、麻骨鉆、黃鉆、葫蘆鉆、黑鉆、檳榔鉆[8]。

2 鉆類藥材抗RA的藥理作用

2.1 九龍鉆 九龍鉆為豆科羊蹄甲屬龍須藤的藤莖，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰腿疼、跌打損傷、胃痛等。鄭海音等[10-11]從九龍鉆中提取出具有抗RA作用的有效成分乙酸乙酯和正丁醇，乙酸乙酯能夠抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型(collagen-induced arthritis，CIA)大鼠的足趾腫脹及滑膜組織TNF-α、IL-6及IL-8的表達(dá)，說(shuō)明九龍鉆中的乙酸乙酯成分可能是通過(guò)降低組織中IL-6、IL-8 、TNF-α等細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗RA作用。Xu等[12-14]研究發(fā)現(xiàn)九龍鉆乙酸乙酯能夠抑制NF-κB信號(hào)通路中相關(guān)因子IL-6、IL-8、TNF-α、Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)4、髓樣分化因子88蛋白和mRNA的表達(dá)，下調(diào)NF-κB p65、NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)、磷酸化IκB、IκB激酶β的表達(dá)水平并抑制其mRNA的表達(dá)來(lái)改善CIA大鼠炎癥反應(yīng)，表明九龍鉆乙酸乙酯可能通過(guò)調(diào)控TLR4/NF-κB信號(hào)通路起到抗RA的作用。莫海珊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，九龍鉆總黃酮能夠下調(diào)佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis，AA)模型大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α含量，降低繼發(fā)側(cè)關(guān)節(jié)腫脹度和改善踝關(guān)節(jié)病理狀態(tài)，其抗RA作用機(jī)制可能與其降低血清IL-1β、IL-6 含量和 TNF-α分泌有關(guān)。

2.2 大鉆 大鉆為五味子科南五味子屬植物厚葉五味子的根及藤莖，主治風(fēng)濕痹痛、跌打損傷、胃病及婦科病等。李艷等[16]研究發(fā)現(xiàn)，大鉆水煎液能減輕AA大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性足趾腫脹，降低血清IL-1β、TNF-α含量和關(guān)節(jié)浸液中前列腺素E2、一氧化氮的含量。賈成軍等[17]觀察大鉆對(duì)AA大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)大鉆95%乙醇提取物可降低AA大鼠整體關(guān)節(jié)炎評(píng)分、胸腺和脾臟指數(shù)，改善大鼠踝關(guān)節(jié)病理狀態(tài)，降低血清TNF-α和IL-6含量。由此推測(cè)大鉆抗RA作用機(jī)制可能與其降低血清TNF-α、IL-6、IL-1β含量和降低炎癥遞質(zhì)前列腺素E2、一氧化氮含量有關(guān)。

2.3 大紅鉆 大紅鉆為五味子科南五味子屬植物異型南五味子的根及藤莖。鄧?guó)Q等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)大紅鉆總?cè)颇軌蛞种菩∈蠖妆剿露[脹、延長(zhǎng)小鼠的扭體潛伏期，減少醋酸所致扭體次數(shù)，具有抗炎鎮(zhèn)痛作用；并能夠降低CIA大鼠血清IgM、IgM2RF、γ-干擾素含量，降低關(guān)節(jié)滑膜MMP-1、MMP-3含量，推測(cè)該藥可能是通過(guò)阻斷MMP表達(dá)進(jìn)而抑制炎性因子來(lái)控制病情發(fā)展。Yu等[20]研究表明，大紅鉆醇提物可抑制AA大鼠足趾腫脹，降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A 和 IL-17F的含量，抑制關(guān)節(jié)炎足趾組織中MMP-1、MMP-3蛋白表達(dá)，而且可以提高金屬蛋白酶組織抑制因子1蛋白表達(dá)，從而抑制關(guān)節(jié)滑膜增生，減少關(guān)節(jié)翳形成，抑制關(guān)節(jié)軟骨破壞和骨侵蝕，保護(hù)關(guān)節(jié)。

2.4 小鉆 小鉆為五味子科南五味子屬植物長(zhǎng)梗南五味子的根和莖，用于治療產(chǎn)后水腫、經(jīng)閉腹痛、疝氣痛、腎虛腰痛、胃痛、頭風(fēng)痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、跌打損傷和骨折等。覃朗等[21]研究發(fā)現(xiàn)，小鉆乙酸乙酯提取物能夠抑制CIA大鼠足腫脹，下調(diào)血清IL-1β、IL-6、TNF-α含量及滑膜組織NF-κB p65 mRNA水平，作用強(qiáng)于雷公藤。莫單丹等[22]通過(guò)二甲苯致小鼠耳腫脹、小鼠棉球肉芽腫、小鼠熱板法和醋酸扭體法篩選出了小鉆抗炎鎮(zhèn)痛活性部位，包括石油醚提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物、水提取物，提示小鉆具有抗炎作用。綜上提示小鉆可通過(guò)抑制NF-κB/p65的表達(dá)而下調(diào)IL-1、IL-6、TNF-5的含量，同時(shí)減輕RA患者的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而緩解RA的病情。

2.5 四方鉆 四方鉆(又名四方藤)為葡萄科植物翼莖白粉藤的全株，用于治療風(fēng)濕痹痛、神經(jīng)痛、風(fēng)癱等。羅遠(yuǎn)等[23]研究發(fā)現(xiàn)，四方鉆醇提取物能有效改善AA大鼠的滑膜組織水腫、出血及增生情況，抑制滑膜組織的血管生成及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，降低滑膜組織中TNF-α、NF-κB、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1)的表達(dá)，其治療RA作用機(jī)制可能與下調(diào)滑膜組織中TNF-1、NF-κB、ICAM-1的表達(dá)有關(guān)。梁健欽等[24]報(bào)告四方鉆小復(fù)方提取物能夠減輕CIA大鼠足腫脹程度，降低血清IL-1β和TNF-α含量，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)推測(cè)四方鉆中白藜蘆醇、巖白菜素、沒(méi)食子酸等成分作用于環(huán)氧合酶2為主的多個(gè)靶點(diǎn)，有利于減少前列腺素的生成，控制關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展和關(guān)節(jié)的破壞。汪艷平等[25]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法推測(cè)四方鉆中的化學(xué)成分沒(méi)食子酸、巖白菜素、11-O-沒(méi)食子酰巖白菜素等可能通過(guò)干預(yù)體內(nèi)免疫球蛋白E受體FcεRI信號(hào)通路信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體信號(hào)通路、酪氨酸激酶受體ErbB信號(hào)通路、黏著斑通路炎癥相關(guān)通路，影響炎癥介質(zhì)的形成，產(chǎn)生抗炎作用。

2.6 檳榔鉆 檳榔鉆為大血藤科大血藤屬植物大血藤的藤莖，用于治療風(fēng)濕筋骨痛、消化不良、月經(jīng)不調(diào)等。付鈺等[26-27]發(fā)現(xiàn)檳榔鉆可降低AA大鼠血清TNF-α、IL-6及滑膜細(xì)胞MMP-2、MMP-9含量，提示其通過(guò)抑制這些因子分泌，減輕因子參與介導(dǎo)的滑膜組織損害，抑制滑膜炎癥的發(fā)生，從而阻止關(guān)節(jié)軟骨及骨的損壞。陳平男等[28]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接方法，明確TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、IL-1β、TLR2為檳榔鉆治療RA的關(guān)鍵靶標(biāo)蛋白；谷甾醇、毛柳甙、內(nèi)消旋二氫愈創(chuàng)木脂酸為關(guān)鍵活性成分。

2.7 地鉆 地鉆為豆科千斤拔屬蔓性千斤拔的根，主治風(fēng)濕痹痛、四肢痿軟、跌打損傷、咽喉腫痛等。陳一等[29]通過(guò)小鼠扭體試驗(yàn)、熱板試驗(yàn)、鼠足腫脹、巴豆油耳部水腫及白細(xì)胞游走實(shí)驗(yàn)證明地鉆具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用。Sun等[30]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)地鉆總黃酮能夠減輕CIA小鼠足腫脹，降低小鼠關(guān)節(jié)炎評(píng)分，抑制踝關(guān)節(jié)MMP-9和組織蛋白酶K的表達(dá)，降低CIA小鼠血清抗Ⅱ型膠原抗體含量，下調(diào)NF-κB p65和MAPK磷酸化水平，抑制激活蛋白1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化，表明地鉆總黃酮可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)和抑制NF-κB、MAPK通路而發(fā)揮作用。

3 抗RA鉆類藥材的臨床應(yīng)用

在瑤族地區(qū)鉆類藥材治療RA多以復(fù)方形式應(yīng)用，常用形式有口服、外敷、藥浴等。龐宇舟等[31]觀察龍鉆通痹方(由九龍鉆、大鉆等組成)治療RA療效，對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加龍鉆通痹方內(nèi)服及外洗，結(jié)果龍鉆通痹方治療效果優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。黃安等[32]評(píng)價(jià)龍鉆通痹方結(jié)合熱敏探穴針刺療法治療RA 的臨床療效，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用壯醫(yī)熱敏探穴針刺療法并結(jié)合壯藥龍鉆通痹方口服治療，結(jié)果試驗(yàn)組緩解率為 86.67%，顯著高于對(duì)照組緩解率 63.33%。王明杰等[33]觀察瑤藥千斤拔(地鉆)油針療法治療RA的效果，對(duì)照組給予氨甲蝶呤治療，觀察組給予瑤藥千斤拔油針治療，結(jié)果觀察組總有效率為86.8%，高于對(duì)照組的62.2%，該療法能夠降低患者外周血IL-1、TNF-α和IL-6含量，改善炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)腫痛及縮短晨僵持續(xù)時(shí)間。李擁軍等[34]觀察在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用小鉆、四方鉆、檳榔鉆等藥物組成的瑤藥包熱敷熨法治療RA的臨床療效，發(fā)現(xiàn)該治療方法能有效緩解RA患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量，療效優(yōu)于單純常規(guī)藥物療法。黃玲玲等[35]觀察瑤醫(yī)特色藥浴(小紅鉆、大紅鉆等組成)治療RA的臨床療效，對(duì)照組給予常規(guī)治療配合常規(guī)護(hù)理，觀察組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合瑤醫(yī)藥浴，結(jié)果觀察組臨床有效率為77.5%，優(yōu)于有效率為52.5%的對(duì)照組。

4 小 結(jié)

瑤族是我國(guó)南部地區(qū)的少數(shù)民族，因其世代久居大瑤山，受濕寒氣候影響致RA高發(fā)，瑤醫(yī)利用當(dāng)?shù)刎S富的藥用資源，積累了許多瑤藥方劑和療法，療效顯著。瑤藥抗RA有民間應(yīng)用基礎(chǔ)，且部分鉆類藥物如九龍鉆、大鉆、大紅鉆、小鉆、四方鉆、檳榔鉆、地鉆等經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究已初步探明其抗炎分子機(jī)制。其中，九龍鉆、大鉆、小鉆、四方鉆、檳榔鉆、小紅鉆、大紅鉆等已在臨床應(yīng)用并取得較好療效。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開(kāi)展抗RA鉆類藥材活性部位篩選、有效成分的分離、作用機(jī)制的闡釋及藥用物質(zhì)基礎(chǔ)揭示的研究，有助于瑤藥的推廣應(yīng)用。