史嘉樂(lè) 侯淑萍

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院(200233)

子宮內(nèi)膜息肉(EP)是婦科常見(jiàn)病 ，患病率為40%，是導(dǎo)致不孕、異常子宮出血和惡變的因素之一。隨著陰道超聲結(jié)合宮腔鏡的檢查，EP的檢出率越來(lái)越高。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)(TCRP)是推薦的手術(shù)治療。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很小，但一些女性仍會(huì)拒絕TCRP。盡管EP惡變的風(fēng)險(xiǎn)極低，但由于患者的焦慮，時(shí)常導(dǎo)致過(guò)度治療，并帶來(lái)高昂的醫(yī)療費(fèi)用，TCRP后的復(fù)發(fā)又給患者帶來(lái)巨大的心理困擾。對(duì)于無(wú)癥狀的圍絕經(jīng)婦女，期待或保守治療仍然是一種選擇。EP的治療管理應(yīng)根據(jù)患者癥狀、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和生育問(wèn)題，選擇期待、保守以及TCRP后預(yù)防息肉復(fù)發(fā)的藥物治療方法。

1 期待治療

臨床上子宮內(nèi)膜息肉的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，44.4%的育齡期女性和36.1% 的絕經(jīng)后女性無(wú)任何臨床表現(xiàn)。大多數(shù)息肉是良性的，因此若處于非育齡期或無(wú)生育意愿，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)EP且無(wú)其他癥狀的患者可暫不予藥物或手術(shù)處理，定期超聲及醫(yī)療機(jī)構(gòu)隨訪。通過(guò)保守治療，大約25% 的息肉會(huì)自然消退，特別是直徑<10 mm的息肉[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，在患有不孕癥的女性中，5.0～9.9mm的小息肉在TCRP前等待期(2～3個(gè)月)中自發(fā)性退變率最高(16.5%)，如術(shù)前使用炔諾酮和地諾孕素等孕激素藥物，息肉消退的發(fā)生率顯著增加[2]。

根據(jù)英國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，112名EP患者(60%為絕經(jīng)后女性，至少2次超聲)平均隨訪22.5個(gè)月，子宮內(nèi)膜息肉的年生長(zhǎng)率中位數(shù)為1.0%；6.25%婦女在中位隨訪期28個(gè)月內(nèi)，未經(jīng)治療的息肉完全消退；息肉的生長(zhǎng)速度與子宮異常出血的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，因而常規(guī)超聲監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀息肉是無(wú)益的，鼓勵(lì)婦女報(bào)告臨床癥狀更有用，可以決定是否需要治療[3]。另一研究認(rèn)為，絕經(jīng)后無(wú)癥狀的患者，切除<2cm的息肉對(duì)成本效益或生存率沒(méi)有影響。而對(duì)有癥狀的患者尤其是絕經(jīng)后婦女，不建議進(jìn)行期待治療[4]。

2 激素藥物治療

子宮內(nèi)膜息肉的病因與激素紊亂、炎癥、細(xì)胞增殖凋亡失衡等有關(guān)。Taylor等[5]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生期EP中孕激素受體(PR)低表達(dá)，分泌期EP中雌激素受體(ER)高表達(dá)，故阻止息肉基質(zhì)發(fā)生蛻膜樣變，導(dǎo)致在經(jīng)期無(wú)法像正常子宮內(nèi)膜脫落。因此，臨床上較多的研究針對(duì)抗子宮內(nèi)膜高雌激素狀態(tài)治療，以抑制息肉發(fā)生。常見(jiàn)的有孕激素、雌孕激素聯(lián)合避孕藥、左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)、甾體激素(孕三烯酮和米非司酮等)、促性腺激素釋放激素衍生物和芳香化酶抑制劑等。

2.1 孕激素

孕激素除了對(duì)抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的促增殖作用，抑制息肉生長(zhǎng)，其還有抗炎以及在子宮內(nèi)膜組織中的凋亡誘導(dǎo)作用，即通過(guò)調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞凋亡而改善EP[6]。孕激素的生物活性受組織藥物濃度及受體結(jié)合力的影響。當(dāng)口服孕激素時(shí)子宮內(nèi)膜的厚度隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸變薄。地屈孕酮、甲羥孕酮和炔諾酮均屬于臨床常用孕激素,其中地屈孕酮最接近天然孕酮。Chen等[7]對(duì)育齡期EP患者進(jìn)行單中心、前瞻性、單臂臨床治療實(shí)驗(yàn)，患者口服地屈孕酮10mg/次，2次/d，每個(gè)周期10d，為期3個(gè)月，60例患者中31例的癥狀和超聲表現(xiàn)均有所改善，有效率為51.67%；與基線相比，子宮內(nèi)膜厚度變薄[(1.17±0.33) cm 比(0.90±0.35) cm，P<0.001)]，息肉縮小[(1.10±0.34) cm 比(0.74±0.65)cm，P=0.001]，48例有臨床癥狀的患者中31例息肉縮小(其中15例完全消退)。地屈孕酮對(duì)于TCRP后有臨床癥狀的患者，同樣有良好臨床效果，子宮內(nèi)膜厚度變薄，血紅蛋白明顯改善，息肉復(fù)發(fā)率顯著降低[8]。

2.2 短效避孕藥

短效避孕藥為雌孕激素的聯(lián)合制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸反饋機(jī)制抑制排卵、局部孕激素抵抗高雌激素狀態(tài)下子宮內(nèi)膜局部的過(guò)度增生，降低子宮內(nèi)膜厚度，減少患者的出血量及出血時(shí)間[9]。常用避孕藥有去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇。其中雌激素均為炔雌醇，孕激素則來(lái)源于去氧孕烯、環(huán)丙孕酮和屈螺酮，它們決定了藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的不同。但是對(duì)圍絕經(jīng)期患者治療時(shí)需慎重，偶有血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)大規(guī)模的人口研究顯示，絕經(jīng)前婦女的息肉總患病率為5.8%，而口服雌孕激素復(fù)方避孕藥的婦女總息肉患病率為2.1%[10]。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，TCRP后與無(wú)治療的對(duì)照組比較，給予患者炔雌醇環(huán)丙孕酮口服3個(gè)周期，6個(gè)月后，服藥組EP復(fù)發(fā)率為3.3%，對(duì)照組為21.7%(P<0.05)，治療后月經(jīng)恢復(fù)正常率(93.3%比71.7%,P<0.05)以及子宮內(nèi)膜厚度[(4.7±0.4)mm 比(7.6±1.3)mm,P<0.05]均明顯改善[11]。

2.3 左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)

LNG-IUS含有高效孕激素左炔諾孕酮，放置宮腔后局部緩釋，可下調(diào)雌激素和孕酮受體及細(xì)胞增殖因子的表達(dá)、增加細(xì)胞凋亡因子的表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，均有利于預(yù)防EP的復(fù)發(fā)[12]。同時(shí)促使子宮頸黏液變稠，降低宮腔炎癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可控制子宮內(nèi)膜增生和癌變，并降低他莫昔芬使用者的EP發(fā)生率。

2.3.1預(yù)防EP復(fù)發(fā)與口服孕激素相比，LNG-IUS治療EP的全身副作用較輕，療效較高。一回顧性隊(duì)列研究評(píng)估451例絕經(jīng)前患者行TCRP后3年，EP復(fù)發(fā)率3.47%，未使用組15.96%。放置LNG-IUS后復(fù)發(fā)率呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)(RR=0.218，95%CI 0.089～0.535)[13]。楚光華等[14]評(píng)估TCRP后分別采用口服屈螺酮炔雌醇1年、放置LNG-IUS、口服甲羥孕酮每月14d且持續(xù)1年，以及無(wú)任何治療對(duì)照組息肉復(fù)發(fā)情況，結(jié)果術(shù)后12月息肉復(fù)發(fā)率分別為2.86%、1.08%、3.85%，明顯低于對(duì)照組的10%，但是術(shù)后24月由于避孕藥和孕激素均停藥1年，兩組息肉復(fù)發(fā)率分別為6.67%，8.65%，與LNG-IUS組的1.08%有明顯差異(P<0.001)，因此得出結(jié)論：應(yīng)用LNG-IUS患者依從性高，術(shù)后遠(yuǎn)期月經(jīng)量顯著減少，更適用于無(wú)生育要求的患者，而孕激素、避孕藥則具有短期預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的作用。

2.3.2治療他莫昔芬所致的子宮內(nèi)膜息肉他莫昔芬是一種用于治療乳腺癌的子宮雌激素激動(dòng)劑，其對(duì)子宮具有雌激素作用，刺激子宮內(nèi)膜發(fā)生息肉、內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率高于未用藥的子宮內(nèi)膜息肉。據(jù)報(bào)道，服用他莫昔芬的婦女使用LNG-IUS會(huì)導(dǎo)致明顯的子宮內(nèi)膜抑制,可減少EP和子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生。然而，其用于息肉治療目前僅限于研究。Romero 等[15]在他莫昔芬使用者的系統(tǒng)分析中發(fā)現(xiàn)，治療組為緩釋量20μg/d的LNG-IUS加子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè),與對(duì)照組(僅子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè))相比，在12個(gè)月和24～60個(gè)月長(zhǎng)期隨訪中均降低EP的發(fā)生率；長(zhǎng)期隨訪中對(duì)照組EP發(fā)生率為23.5%，應(yīng)用LNG-IUS后為3.8%～10.7%(P<0.001)，與對(duì)照組相比，LNG-IUS 可能略微降低子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率。然而研究缺乏關(guān)于LNG-IUS是否能預(yù)防這些女性子宮內(nèi)膜癌的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有的隨機(jī)對(duì)照研究中無(wú)明確的證據(jù)表明LNG-IUS會(huì)影響乳腺癌復(fù)發(fā)或乳腺癌相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.3治療子宮內(nèi)膜增生性息肉(EHP)如果不進(jìn)行治療，EHP可能發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌(EC)。一項(xiàng)前瞻性觀察研究評(píng)估低劑量LNG-IUS治療具有惡性潛能的EHP的療效(指子宮內(nèi)膜活檢中完全清除增生腺體)，37例EHP患者接受了含13.5mg左炔諾孕酮的LNG-IUS治療，療程為6個(gè)月或4～10周，具體取決于EHP是否為低-中風(fēng)險(xiǎn)(n=33)或高風(fēng)險(xiǎn)(n=4)并存或未來(lái)發(fā)生EC，結(jié)果所有低-中風(fēng)險(xiǎn)的EHP患者治療有效，而只有1/4的高危EHP患者治療有效[16]。在研究期間，無(wú)一例被診斷為EC，也沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件。因此，研究者認(rèn)為低劑量LNG-IUS是一種有前途的治療EHP方法。另一研究也表明，LNG-IUS可有效減少EHP的發(fā)生，效果優(yōu)于口服孕激素。59例EHP患者分別接受 LNG-IUS、口服10mg醋酸甲羥孕酮，每月10d治療或僅觀察 6個(gè)月，結(jié)果LNG-IUS治療組100%，醋酸甲羥孕酮組25%和接受觀察的9%子宮內(nèi)膜正常，無(wú)息肉(P<0.05)[17]。

2.4 其他

2.4.1孕三烯酮孕三烯酮屬于甾體類孕激素,其主要通過(guò)抑制下丘腦、垂體促性腺激素合成與釋放而發(fā)揮抗孕激素和雌激素活性的作用，可以預(yù)防EP復(fù)發(fā)。有研究在TCRP術(shù)后給一組患者口服2.5mg孕三烯酮觀察組，每周2次，共3月，另一組術(shù)后無(wú)治療(對(duì)照組)，術(shù)后6個(gè)月觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(6.67%比37.78%，P<0.05)[18]。但鄧鬧[19]研究比較患者TCRP后，放置LNG-IUS(A組)或接受孕三烯酮治療(B組)3月，以及無(wú)治療(對(duì)照組)，隨訪6個(gè)月，A、B組和對(duì)照組EP復(fù)發(fā)率分別為0.0%、18.8%、45.2%(P<0.05)。在考慮服藥時(shí)間和藥物副作用的基礎(chǔ)上，如患者無(wú)生育要求，更多的會(huì)選擇放置LNG-IUS。

2.4.2促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)GnRHa同樣通過(guò)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能抑制FSH的分泌，降低患者雌激素水平，降低EP復(fù)發(fā)。常用GnRHa有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等藥物。有研究比較TCRP后戈舍瑞林(觀察組)與屈螺酮炔雌醇片(對(duì)照組)分別治療6個(gè)療程，與對(duì)照組比較，觀察組子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)量和FSH、E2及LH水平明顯降低；EP復(fù)發(fā)率觀察組為6.25%，對(duì)照組17.02%(P>0.05),治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯更低(18.75%比38.30%，P<0.05)，但考慮到藥物成本差異及副作用的不平衡，無(wú)明確數(shù)據(jù)支持使用GnRHa，且停藥后兩組復(fù)發(fā)均是常見(jiàn)的[20]。

2.4.3來(lái)曲唑研究表明子宮內(nèi)膜息肉中細(xì)胞色素芳香化酶呈高表達(dá)，在其周圍內(nèi)膜中相對(duì)呈低水平表達(dá)，提示芳香化酶引起局部雌激素合成增加，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜局部的增生形成息肉[21]。來(lái)曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，通過(guò)抑制芳香化酶的活性來(lái)抑制雌激素的合成，臨床已廣泛用于治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和子宮肌瘤等多種雌激素依賴疾病。有研究比較TCRP后服用來(lái)曲唑1片/d，共90d，與6個(gè)周期去氧孕烯炔雌醇治療，術(shù)后隨訪12和18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)12月兩組EP復(fù)發(fā)率分別0與5%(P<0.05)；18月分別為2.4%與8.3%(P<0.05)[22]。盡管來(lái)曲唑服用時(shí)間短，其療效仍優(yōu)于去氧孕烯炔雌醇。

2.4.4米非司酮米非司酮為抗孕酮甾體藥物。其構(gòu)型上與孕酮受體更相配，與PR的親合力高于天然孕激素5倍，因此它競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合PR從而阻斷孕酮的生物學(xué)活性，通過(guò)減少垂體促性腺激素分泌，導(dǎo)致排卵抑制，并通過(guò)抑制雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，使得子宮內(nèi)膜萎縮，從而預(yù)防TCRP后息肉復(fù)發(fā)。有研究表明，服用米非司酮顯著降低血清中雌激素、孕激素、卵泡刺激素及黃體生成素的水平(P<0.05)[23]。張海敏等[24]對(duì)比TCRP術(shù)前30d患者服用米非司酮10mg/d(觀察組),對(duì)照組術(shù)前無(wú)治療，TCRP術(shù)后6月EP復(fù)發(fā)率，觀察組顯著低于對(duì)照組(4.4%比22.2%，P<0.05)，觀察組術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度薄于對(duì)照組，同時(shí)子宮內(nèi)膜組織中ER、PR表達(dá)水平顯著降低。然而有研究發(fā)現(xiàn)，如子宮長(zhǎng)期受到米非司酮的刺激，子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生率則顯著提高[25]。

2.4.5替勃龍絕經(jīng)期激素替代治療常用的替勃龍具有最高的抗雌激素活性。它是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑，會(huì)在人體不同的部位發(fā)揮不同的激素活性。在子宮內(nèi)膜處則生成具有孕激素和弱雄激素活性的?-4異構(gòu)體,避免了雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激[26]，因而可減少子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)展。有研究觀察絕經(jīng)后婦女口服替勃龍1.25mg/d，共24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜腺上皮中有更高的PR和Bcl-2蛋白的表達(dá)，對(duì)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜具有良好的保護(hù)作用，從而在促凋亡和抗凋亡作用之間建立平衡[27]。另一研究不同激素替代療法方案(雌激素+2.5mg甲羥孕酮，雌二醇+1mg炔諾酮，2.5mg替勃龍)對(duì)EP形成的醫(yī)源性影響，治療后36個(gè)月的宮腔鏡檢查隨訪，各組息肉均很少，故認(rèn)為替勃龍可減少子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)展[28]。

2.4.6中藥治療目前的中醫(yī)藥治療多以活血化瘀、調(diào)和氣血為主，如健膜湯、消癥湯灌腸等。各研究依據(jù)其辯證，兼施以不同治法。有系統(tǒng)薈萃分析研究，比較中醫(yī)藥與西藥(孕激素、短效避孕藥等)在TCRP后預(yù)防EP復(fù)發(fā)和降低子宮內(nèi)膜厚度的有效性，結(jié)果顯示中醫(yī)藥更有效降低子宮內(nèi)膜厚度(P=0.01)，減少EP復(fù)發(fā)率(P<0.01)[29]。雖然對(duì)EP認(rèn)識(shí)不斷加深，中藥治療實(shí)驗(yàn)研究不斷增多，但目前仍無(wú)足夠證據(jù)支持EP術(shù)后中醫(yī)藥療法的有效性。

綜上所述，盡管多數(shù)研究認(rèn)為抗雌激素類藥物保守治療或在TCRP術(shù)后應(yīng)用均可以明顯降低EP復(fù)發(fā)率。但對(duì)于眾多的藥物選擇，一方面需要考慮臨床癥狀、生育需求、圍絕經(jīng)期階段的不同；另一方面還需根據(jù)激素藥物種類不同，可治療周期的長(zhǎng)短，以及TCRP術(shù)前還是術(shù)后用藥等加以綜合考慮，其中孕激素、避孕藥具有短期預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生的作用，適用于有生育需求的患者，而LNG-IUS更適用于無(wú)生育需求患者的長(zhǎng)期應(yīng)用，其操作簡(jiǎn)便，安全性高,抑制EP復(fù)發(fā)率最佳。息肉發(fā)病率隨著患者的年齡增加而增多，針對(duì)圍絕經(jīng)期患者選擇何種治療方案需要進(jìn)一步研究。