牟瑩瑩 侯玉嬌 王 偉

山東省濰坊市婦幼保健院(261011)

早產是致圍產兒死亡首要原因之一[1]。目前臨床主要根據孕28～36+6周孕婦是否出現宮縮、陰道出血或有血性分泌物等典型癥狀判斷早產，缺乏超早期預警機制，多數孕婦保胎失敗[2]。臨床普遍認為促炎、免疫調控過程參與早產發(fā)生發(fā)展[3-4]。胎兒纖維連接蛋白(fFN)是絨毛滋養(yǎng)細胞生成的糖蛋白，分娩前胎盤或羊膜炎性或機械性損傷可致fFN外泄。有研究提出，fFN陽性利于評價早產風險[5]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是高度保守核蛋白，外周血水平升高多與神經發(fā)育異常有關，但近年深入研究顯示，HMGB1還具有促炎作用，可能介導早產中炎性反應過程[6]。核轉錄因子(NF-κB)具有炎癥及免疫調節(jié)多重作用[7]。本研究聯合檢測fFN及血清NF-κB、HMGB1水平，分析其預測早產價值及與新生兒神經發(fā)育的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2019年1月-2020年4月本院收治的有早產危險因素孕婦195例臨床資料，根據妊娠結局分為早產組和足月分娩組。納入標準：①明確有早產史、妊娠間隔≤18個月或≥5年、孕期高強度勞動或營養(yǎng)不良等早產危險因素；②24 h內無同房史、無陰道檢查史；③單胎妊娠。排除標準：①伴慢性腎炎、病毒性肝炎；②存在前置胎盤、心臟病、妊娠期高血壓疾??；③合并陰道炎。本研究經倫理委員會審批，孕婦均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

①fFN：常規(guī)處理消毒后，無菌拭子置陰道后穹窿處采集分泌物標本，以全自動生化分析儀(北京普朗新技術有限公司)檢測fFN，fFN<50 ng/ml為陰性，否則為陽性。②血清NF-κB、HMGB1：取孕婦晨空腹靜脈血、新生兒頭皮靜脈血，離心取上清，以珠海麗珠生物科技有限公司酶聯免疫試劑盒檢測NF-κB、HMGB1水平。

1.3 評估標準

采用新生兒行為神經測定(NBNA)評估新生兒神經發(fā)育，包含對光習慣、聲音、擁抱、吮吸、意識、肌張力等反應，評分范圍0～40，≤35分為神經發(fā)育不良，>35分為神經發(fā)育良好。

1.4 觀察指標

比較兩組出現先兆早產癥狀3 d內、7 d內、14 d內fFN、血清NF-κB、HMGB1水平。先兆早產判斷：妊娠28～<37周，出現不規(guī)律宮縮，且伴腹痛、陰道流血等癥狀。分析fFN、血清NF-κB、HMGB1預測早產價值。比較早產組新生兒神經發(fā)育良好及不良血清NF-κB、HMGB1水平。分析新生兒神經發(fā)育與NF-κB、HMGB1水平相關性。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

早產組51例，足月分娩組144例。兩組年齡、體質指數、保胎孕周、流產史、孕史、保胎時間等比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般情況比較

一般資料 早產組(n=51)足月分娩組(n=144)t/χ2P體質指數(kg/m2,x±s)21.0±0.921.2±0.91.2450.215保胎孕周(x±s)31.5±1.331.5±1.40.0890.929流產(次,x±s)1.0±0.31.0±0.31.0140.312保胎時間(d,x±s)5.0±0.75.1±0.61.5700.118

2.2 兩組各檢測指標比較

出現先兆早產癥狀3 d內、7 d內、14 d內，早產組fFN及血清NF-κB、HMGB1水平均高于足月分娩組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組出現先兆早產不同時間內各檢測指標比較

2.3 ROC分析預測價值

ROC顯示，預測在出現先兆早產癥狀14 d內早產價值的AUC fFN>NF-κB>HMGB1，7 d內NF-κB>HMGB1>fFN，3 d內fFN>NF-κB>HMGB1。14 d內fFN聯合血清NF-κB、HMGB1水平預測價值最高。見表3。

表3 ROC分析出現先兆流產癥狀不同時間各指標預測價值

2.4 早產組新生兒神經發(fā)育與NF-κB、HMGB1水平

娩出后、生后第3 d、第7 d早產組神經發(fā)育不良新生兒血清NF-κB、HMGB1水平高于神經發(fā)育良好新生兒(P<0.05)。見表4。

表4 早產組新生兒神經發(fā)育與出生后不同時期NF-κB、HMGB1水平比較

2.5 新生兒神經發(fā)育與NF-κB、HMGB1水平相關性

新生兒神經發(fā)育與血清NF-κB、HMGB1水平均呈正相關(r=0.634、0.651，均P<0.001)。

3 討論

早產是妊娠常見并發(fā)癥，是導致新生兒死亡及神經發(fā)育異常等近遠期并發(fā)癥高發(fā)的主要原因[8]。目前早產具體發(fā)病機制尚未明確，但臨床普遍認為炎癥及免疫調控是早產發(fā)生的主要病理生理基礎[9]。因此，從炎癥及免疫調控分子層面探討早產病理性改變對早期防治具有重要意義。

fFN是一種可連接并黏附絨毛、蛻膜的糖蛋白，有研究顯示，早產孕婦機體中絨毛膜、蛻膜蛋白水解酶活性較正常孕婦略高，孕婦fFN外溢造成宮頸、黏液內fFN水平升高[10]。本研究結果顯示，出現先兆流產癥狀3 d內、7 d內、14 d內早產組fFN水平高于足月分娩組。fFN作為細胞外基質糖蛋白，主要分布在蛻膜、胎盤胎膜組織、羊水內，可確保子宮蛻膜、胎盤間互相黏附而起到對應保護效果。正常情況臨產前，絨毛膜自子宮蛻膜上剝離，fFN漏入宮頸，宮頸陰道分泌物內fFN水平可反映宮頸成熟度[11]。但早產孕婦受機體異常炎性反應或機械性損害等作用，絨毛膜、蛻膜、胎盤胎膜異常水解可大量釋放fFN進入陰道分泌物[12]。因此，陰道分泌物fFN可反映早產孕婦胎盤組織受炎性損害程度。另外，有研究顯示，與Bishop評分對比，fFN>50 ng/ml時預測分娩啟動的靈敏度較高，且更具客觀性[13]。本研究ROC曲線分析顯示，出現先兆早產癥狀14 d內fFN預測早產的AUC值為0.819，可為臨床提供預測信息。但fFN檢測結果易受宮頸陰道炎等影響，造成假陽性率偏高，取材時應注意。

NF-κB是近年新發(fā)現的核轉入因子，參與啟動并調節(jié)人體炎癥及免疫反應、細胞增殖分化及凋亡等相關基因轉錄過程[14]。研究顯示，宮內感染可通過激活NF-κB相關通路介導促炎-抗炎系統紊亂而誘發(fā)早產，NF-κB阻滯劑可應用于早產預防[15]。HMGB1是新發(fā)現與炎癥反應相關的核蛋白，與C反應蛋白、白介素-6等早期炎性因子對比持續(xù)存在時間更久，可能在炎癥反應發(fā)生、維持過程中發(fā)揮更重要作用[16]。據報道HMGB1與Toll樣受體-2、4、9或晚期糖基化終產物受體結合可經NF-κB所介導信號通路激活機體炎癥反應[17]。本研究，出現先兆流產癥狀3 d內、7 d內、14 d內早產組血清NF-κB、HMGB1水平均高于足月分娩組，說明在發(fā)生早產孕婦中存在血清NF-κB、HMGB1異常表達情況，此表達特征與上述研究病理生理過程相符。ROC曲線分析顯示，出現先兆早產癥狀14 d內 fFN聯合血清NF-κB、HMGB1預測早產的AUC值最高?；谏鲜鲅芯勘狙芯康贸鲆韵陆Y論：NF-κB、HMGB1可能在早產發(fā)生中發(fā)揮重要作用，機體異常表達HMGB1并經NF-κB過程激活下游炎癥反應；胎盤組織受炎性影響，組織細胞損害、凋亡釋放fFN進入宮頸分泌物。因此，NF-κB、HMGB1聯合檢測更能全面反映早產早期病理生理變化，為臨床早期干預提供參考。

此外，早產易造成新生兒神經發(fā)育異常[18]。本研究發(fā)現，早產神經發(fā)育不良新生兒血清NF-κB、HMGB1水平高于神經發(fā)育良好早產新生兒。HMGB1主要在腦內表達，當缺氧缺血引起腦神經損害后，受損星型膠質細胞或神經元可被動釋放HMGB1入血，啟動并維持炎癥瀑式反應，放大缺血再灌注神經炎性反應，延長炎性病理過程，加重神經損害。而有研究已表明HMGB1主要通過NF-κB所介導信號通路發(fā)揮炎性作用，故二者水平越高提示腦神經發(fā)育不良越嚴重[19-20]。另外，臨床研究已證實，早產兒各項生理發(fā)育均未完善，其中以肺功能缺陷最為顯著，因此，早產兒難以為機體組織正常代謝供給血氧，而腦神經組織作為高代謝器官易受缺氧影響，是炎性反應的最早啟動者[21-22]。上述研究結果說明，NF-κB、HMGB1表達異?？赡軈⑴c了早產新生兒神經發(fā)育發(fā)展的病理過程。相關分析顯示，新生兒神經發(fā)育與血清NF-κB、HMGB1水平呈正相關，進一步證實NF-κB、HMGB1水平與神經發(fā)育關系密切，提示早產兒出生后需及時檢測上述因子水平以指導臨床治療。但腦神經發(fā)育受多種病理生理過程調節(jié)，如NF-κB、HMGB1所介導炎癥損害過程是否與其受體活性有關，仍需進一步探究。

綜上所述，fFN聯合NF-κB、HMGB1檢測對早產有較高預測價值，且血清NF-κB、HMGB1水平與新生兒神經發(fā)育關系密切。臨床可針對早產兒聯合檢測上述血清因子以評價神經發(fā)育情況，進行早期干預治療。