張 丹 張 偉 張玉揚 劉詩宇

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團撫礦總醫(yī)院(撫順，113008)

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一[1]。目前主要以手術(shù)及放化療治療。隨著宮頸/陰道脫落細胞學及人乳頭瘤病毒(HPV)檢查的普及，早期宮頸癌即可診斷并手術(shù)治療，宮頸癌預后得以改善[2]。但術(shù)后復發(fā)仍是困擾患者和醫(yī)生的難題，也是導致患者死亡率難以降低的重要原因。研究宮頸癌術(shù)后復發(fā)的影響因素對于控制病情進展及復發(fā)具有極其重要意義。血漿人附睪蛋白4(HE4)為宮頸癌輔助診斷的常用標志物，研究表明[3]HE4在多種婦科惡性腫瘤中呈現(xiàn)異常表達。血漿纖維蛋白原(FIB)是人體凝血過程中的主要蛋白物質(zhì)，惡性腫瘤患者凝血功能增強，機體處于高凝狀態(tài)，易形成血栓[4]。P16基因是一種抑癌基因，又稱為多腫瘤抑制基因(MTSI)，可直接參與細胞周期調(diào)控[5]。但目前，國內(nèi)外對于影響復發(fā)相關(guān)指標的綜合研究尚少。本研究選取宮頸癌術(shù)后患者90例，研究宮頸癌術(shù)后復發(fā)影響因素及HE4、FIB、P16蛋白對復發(fā)的預測價值，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2019年3月-2020年3月于本院治療的宮頸癌患者90例臨床資料。納入標準：①符合《宮頸癌診療規(guī)范(2018年版)》[6]診斷標準：經(jīng)臨床檢查、病理學檢查等確診為宮頸癌；②FIGO分期為Ⅰ～Ⅱa期；③無心、肝、腎等重要器官嚴重疾?。虎軣o其它惡性腫瘤。排除標準：①有精神疾病、認知障礙及溝通交流障礙；②近期服用過影響血液水平的藥物，如華法林、新凝靈等；③非首次接受宮頸癌手術(shù)治療。患者及其家屬均知情且簽訂同意書。

1.2 治療方法及樣本采集

入組患者均按《宮頸癌診療規(guī)范(2018年版)》進行腫瘤分期，并根據(jù)規(guī)范選取對應的手術(shù)方式和手術(shù)范圍；術(shù)后根據(jù)分期、腫瘤大小、分化程度等采取標準及個體化的術(shù)后輔助化療或放療。術(shù)后檢測患者病理組織中P16蛋白；抗腫瘤治療后3～4周，采集患者晨空腹靜脈血，抗凝后立即送檢驗科檢測。

1.3 觀察指標

①指標檢測：酶聯(lián)免疫吸附法檢測HE4水平，全自動凝血分析儀檢測FIB水平，免疫組織化學方法檢測病理組織中P16蛋白。依據(jù)Fromowitz[7]評分標準，按陽性細胞百分率記分，≤25% 0分, 26%～50% 1分，51%～75% 2分，>75% 3分；再按陽性細胞染色強度記分，無顯色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將以上兩種分數(shù)相加，≥3分則判定P16蛋白為陽性。②復發(fā)判定標準：手術(shù)區(qū)域或陰道殘端重新出現(xiàn)腫塊并通過病理活檢確認。③轉(zhuǎn)移判定標準：與基線影像學表現(xiàn)對比，患者肝臟、肺或其它實質(zhì)臟器出現(xiàn)新發(fā)病灶，并符合轉(zhuǎn)移瘤的影像學特點，對可疑轉(zhuǎn)移病灶再次行病理檢查確認。④隨訪：術(shù)后對全部患者每3個月完善胸部CT平掃、上腹部增強CT、盆腔增強MR、婦科陰式彩超，隨訪至抗腫瘤治療結(jié)束1年。將局部復發(fā)或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移者定義為復發(fā)組，無局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移者定義為非復發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

術(shù)前按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年標準臨床分期為Ⅰ期59例、Ⅱa期31例；根據(jù)隨訪資料，復發(fā)組16例，未復發(fā)組74例。兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、宮頸癌家族史均無差異(均P>0.05)，而腫瘤直徑≥4cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、HE4、FIB、P16陽性表達率均有差異(均P<0.05)。見表1。

2.2 術(shù)后復發(fā)的多因素logistic回歸分析

基于術(shù)后復發(fā)單因素分析結(jié)果，以有統(tǒng)計學意義的單因素為自變量，以宮頸癌術(shù)后是否復發(fā)為因變量(復發(fā)組=1，未復發(fā)組=2)，納入多項logistic回歸模型進行分析。結(jié)果顯示：腫瘤直徑≥4cm、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、HE4、FIB、P16陽性表達發(fā)生率均為宮頸癌術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 宮頸癌術(shù)后復發(fā)的多因素logistic回歸分析

2.3 HE4、FIB、P16預測宮頸癌術(shù)后復發(fā)效能

以宮頸癌病理學診斷為金標準，各指標預測宮頸癌復發(fā)的效能見表3。

表3 各指標預測宮頸癌術(shù)后復發(fā)價值(%)

3 討論

宮頸癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，由于早期宮頸癌患者不具有特異性癥狀，使得宮頸癌的早期檢出率較低。隨著宮頸癌早期篩查技術(shù)進步，宮頸癌的早期檢出率也在不斷提高[8]。手術(shù)是早期宮頸癌治療的主要方法，及早診斷并給予有效手術(shù)治療，提高了患者總生存率[9]。但術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是手術(shù)治療面臨的重要難題，以局部復發(fā)多見，術(shù)后復發(fā)率居高不下[10]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤較常見的轉(zhuǎn)移方式之一。國內(nèi)巨宇葉等[11]研究表明，宮頸癌術(shù)后復發(fā)率與是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。臨床分期是指導腫瘤治療和評估預后的重要指標。賀娟等[12]研究表明，惡性腫瘤患者術(shù)后生存率與腫瘤分期有密切關(guān)系；馮明明等[13]研究表明，宮頸癌術(shù)后復發(fā)率與臨床分期也有密切關(guān)系。HE4作為一種新型的腫瘤標志物，被廣泛應用于婦科惡性腫瘤的診斷之中，可作為早期宮頸癌篩查的重要指標。王元元等[14]研究表明，在宮頸癌惡性腫瘤組織中，HE4呈現(xiàn)異常升高狀態(tài)。FIB是檢測機體凝血功能的重要指標，F(xiàn)IB升高代表機體存在血液高凝狀態(tài)。大量研究表明，惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)。徐丹軍等[15]研究表明，惡性腫瘤細胞浸潤促進凝血酶釋放，導致產(chǎn)生FIB，并使FIB轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，最終表現(xiàn)為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。P16可防止細胞生長失控，對細胞起到負性調(diào)節(jié)作用，P16蛋白水平低下或缺失可導致細胞過度生長，使得腫瘤復發(fā)。李偉英等[16]研究表明，P16可作為HPV感染的分子生物標志物，與宮頸癌有密切關(guān)系。

本次研究結(jié)果表明，術(shù)后復發(fā)與非復發(fā)患者的年齡、BMI、吸煙史、宮頸癌家族史比較未見差異，而腫瘤直徑≥4cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，臨床分期I期和IIa期、HE4、FIB、P16陽性表達率存在差異。相較于未復發(fā)組，復發(fā)組HE4、FIB水平更高，P16陽性表達更低。分析表明，腫瘤直徑≥4cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期IIa期、HE4、FIB高表達、P16低表達等為術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。預測分析表明，應用HE4、FIB、P16預測術(shù)后宮頸癌復發(fā)的準確度為、敏感度、特異度均有一定價值，且P16對術(shù)后復發(fā)的預測價值更高。

本研究不足之處在于樣本量較小，尚需聯(lián)合多個中心開展大樣本研究，進一步驗證研究結(jié)果。

綜上所述，HE4、FIB、P16等均為影響宮頸癌術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素，對預測宮頸癌術(shù)后復發(fā)有一定臨床意義，而P16預測價值相對更佳。