羅琴，汪雨珠，肖萌，周群，范家亮，鄒小凡

吉安市中心人民醫(yī)院，江西 吉安 343099

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，目前針對(duì)NSCLC 患者，主要采取以早期手術(shù)為主，放化療及靶向藥物等治療為輔的綜合治療?；熥鳛橹委烴SCLC 的重要方法，但其帶來的巨大毒副作用，會(huì)影響患者治療依從性［1］。近年來表皮生長因子（EGFR）已成為腫瘤研究的一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前臨床上較為常用的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）包括吉非替尼、厄洛替尼及?？颂婺岬龋?］。吉非替尼可通過與相關(guān)受體結(jié)合，對(duì)細(xì)胞內(nèi)相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)行抑制，進(jìn)而阻礙腫瘤細(xì)胞生長，且與化療相比毒副作用更小［3］。吉非替尼最為常見的不良反應(yīng)為皮膚毒性反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)79%～88%，隨著吉非替尼在臨床的不斷使用，吉非替尼的毒副作用日益被重視，對(duì)吉非替尼治療的不良反應(yīng)及基本緩解間的關(guān)系進(jìn)行研究，有利于為后續(xù)進(jìn)一步調(diào)整用藥提供指導(dǎo)［4］。鑒于此，本研究將探討肺癌靶向藥物治療的不良反應(yīng)與疾病緩解的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月于吉安市中心人民醫(yī)院治療的126 例NSCLC 患者。本研究獲吉安市中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咧心行?1 例，女性65 例；年齡范圍58～83 歲，年齡（73.14±2.09）歲。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署知情同意書；②NSCLC患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)；③至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法耐受吉非替尼治療者；②KPS 評(píng)分＜60 分者；③精神行為異常，依從性較低者；④由于各種原因停藥或未按正規(guī)劑量服藥者；⑤合并其他惡性腫瘤者。

1.3 方法

126 例NSCLC 患者均采用吉非替尼片（上海創(chuàng)諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203359，規(guī)格：0.25 g）口服治療，250 mg/次，1 次/d。患者均持續(xù)采用吉非替尼治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)，均治療2 個(gè)月后評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察臨床療效及皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床療效：所有患者在治療前、治療2 個(gè)月后進(jìn)行胸部CT 檢查，按RECIST 實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，其中病灶消失且維持≥4 周為完全緩解（CR）；病灶體積縮小≥30%且維持≥4 周為部分緩解（PR）；病灶體積縮小＜30%或增加＜20%為穩(wěn)定（SD）；病灶體積增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展（PD），疾病控制率（DCR）依據(jù)CR、PR、SD 病例計(jì)算，客觀緩解率（ORR）依據(jù)CR、PR 計(jì)算。

皮膚毒性反應(yīng)依據(jù)國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)（NCI-CTCAE 4.0）評(píng)估皮膚毒性反應(yīng)嚴(yán)重程度。Ⅰ度：皮疹以無癥狀性散發(fā)性斑點(diǎn)、皮疹或紅斑為表現(xiàn)，不影響日常生活；Ⅱ度：皮疹表現(xiàn)為散發(fā)性丘疹膿皰性反應(yīng)，存在觸痛或輕度瘙癢，不影響日常生活；Ⅲ度：皮疹表現(xiàn)為全身癥狀的斑點(diǎn)或皰狀丘疹，存在觸痛或嚴(yán)重瘙癢，有繼發(fā)感染的可能，對(duì)日常生活影響輕微；Ⅳ度：皮疹表現(xiàn)為剝脫性皮炎或潰瘍。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

126 例NSCLC患者中，CR患者0例，PR患者29例，SD患者71例，PD患者26例，DCR為79.37%（100/126），ORR 為23.02%（29/126）。

2.2 皮膚毒性反應(yīng)

126 例NSCLC 患者中有101 例患者出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)，皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率為80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。

2.3 兩組的DCR、ORR 比較

依據(jù)患者是否出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)將其分為兩組，將出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的101 例患者作為觀察組，將未出現(xiàn)不良反應(yīng)的25 例患者作為對(duì)照組；觀察組患者的DCR、ORR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NSCLC 126例中有無皮膚毒性反應(yīng)者臨床療效和DCR、ORR的比較［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)不同嚴(yán)重程度患者DCR、ORR 比較

不良反應(yīng)中Ⅱ度+Ⅲ度患者的DCR、ORR 高于Ⅰ度患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不同NSCLC患者DCR、ORR比較［例（%）］

3 討論

肺癌屬于常見的惡性腫瘤，80%的肺癌患者為NSCLC。NSCLC 具有快速分裂、增殖及早期擴(kuò)散的生物學(xué)特點(diǎn)，多數(shù)NSCLC 患者在確診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，故NSCLC 患者的治療一直備受關(guān)注［5］。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已被廣泛用于NSCLC 的治療，但患者的生存受益存在一定局限性。近年來以EGFR 為靶點(diǎn)的TKI 制劑受到了患者及臨床醫(yī)師的關(guān)注，其中吉非替尼作為首個(gè)EGFR-TKI 抑制劑，于2003 年被美國FDA 批準(zhǔn)用于晚期NSCLC 患者的治療［6-7］。

吉非替尼能夠與EGFR 相關(guān)區(qū)域結(jié)合，阻斷相關(guān)分子信號(hào)通路傳導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果［8］。EGFR是原癌基因Cerb-1 表達(dá)產(chǎn)物，在多種惡性腫瘤中存在高表達(dá)或異常表達(dá)，特別是在NSCLC 患者中，EGFR 陽性率高達(dá)80%～85%［9］。吉非替尼屬于一種EGFR-TKI 抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合于細(xì)胞表面Mg-ATP 結(jié)合位點(diǎn)上，阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)質(zhì)保凋亡，抑制細(xì)胞周期，阻礙腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移［10］。由于EGFR 信號(hào)通路對(duì)人體皮膚發(fā)育及生理功能具有重要作用，故采用吉非替尼治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致EGFR 信號(hào)通路異常，進(jìn)而會(huì)誘發(fā)多種皮膚不良反應(yīng)，包括皮膚瘙癢、痤瘡樣皮疹及色素沉著等［11］。皮膚毒性反應(yīng)為吉非替尼治療過程中最為常見的不良反應(yīng)，本次研究結(jié)果顯示，126 例NSCLC 患者中有101 例患者出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)，皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率為80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。提示NSCLC 患者采用吉非替尼治療皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，且以Ⅰ度、Ⅱ度皮膚毒性反應(yīng)為主。目前臨床上針對(duì)吉非替尼的治療，多數(shù)研究報(bào)道主要針對(duì)單純藥物治療效果及單純不良反應(yīng)方面的研究，關(guān)于吉非替尼治療的不良反應(yīng)與疾病緩解間的關(guān)系尚無諸多研究報(bào)道［12］。本研究通過探討吉非替尼治療的不良反應(yīng)與疾病緩解的關(guān)系，提示發(fā)生皮膚毒性反應(yīng)的NSCLC 患者DCR、ORR 較高，且皮膚毒性反應(yīng)越嚴(yán)重，吉非替尼的治療效果越明顯，可將吉非替尼引起的皮膚毒性反應(yīng)作為預(yù)測(cè)其效果的指標(biāo)。為評(píng)估吉非替尼治療NSCLC 的效果提供依據(jù)，并可及時(shí)調(diào)整治療方案。

綜上所述，NSCLC 患者采用吉非替尼治療誘發(fā)的皮膚毒性反應(yīng)及嚴(yán)重程度與DCR、ORR 有關(guān)，出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)的患者DCR、ORR 較高，且皮膚毒性反應(yīng)越嚴(yán)重，DCR、ORR 越高，可為臨床評(píng)估治療效果提供指導(dǎo)。