郭曉松，芮麗娜，歐陽愛軍

1.漯河市中醫(yī)院，河南 漯河 462000；2.南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，由于其具有強力的抗菌效果，常被稱作“最后一線抗菌藥”，可用于治療鏈球菌、腸球菌和葡萄球菌等革蘭氏陽性菌的感染［1-4］。隨著萬古霉素的臨床應用逐年遞增，相關的耐藥性問題也日漸凸顯［5-6］，這使得萬古霉素的合理用藥越發(fā)顯得重要。醫(yī)療機構(gòu)如能較好把控萬古霉素的用藥方式、給藥劑量、給藥用途等可有效降低耐藥性事件的發(fā)生［7-8］。為此本研究回顧性調(diào)查分析使用萬古霉素患者的病例資料，評估其用藥合理性，以期為臨床合理使用萬古霉素提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 資料出處

進入某醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），篩選醫(yī)院2019年的全部住院患者病歷，以“點評指南”中各項要求作為參照，對所收集的數(shù)據(jù)進行填報和分析。

1.2 病例選擇

按照“點評指南”指導意見，病歷數(shù)據(jù)收集原則：患者住院期間使用過萬古霉素并于當月出院，對病種和年齡不作限定。而腹腔給藥、口服給藥、死亡病例需要篩除。

1.3 研究方法

從HIS 導出病歷，歸納住院患者的信息資料，包括體重、年齡和性別等基本信息以及接診科室、藥物治療方案、病原學送檢等治療過程信息，采用數(shù)據(jù)處理軟件Microsoft Excel 2017 和SPSS 22.0 對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析。

1.4 萬古霉素用藥合理性點評標準

以萬古霉素使用指導說明書、《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版）［9］（簡稱“指導原則”）、《萬古霉素/去甲萬古霉素病例點評指南（試行）》［10］（簡稱“點評指南”）、《美國感染病學會治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實踐指南》［11］（簡稱“實踐指南”）、《萬古霉素臨床應用中國專家共識》（2011 版）［12］（簡稱“專家共識”）等作為對照和參考，對醫(yī)院萬古霉素的用藥目的、用藥療程、病原學檢測、聯(lián)合用藥、藥物監(jiān)測等方面進行分析，評估其用藥合理性。

2 結(jié)果

2.1 病例基本信息

根據(jù)“1.2”項下要求，在2019 年HIS 所有病歷中篩查符合條件的患者共2 647 名，其中男性1 617 例（61.09%）。患者包括新生兒至老年人（出生1.5 h～105 歲），平均年齡51.8 歲，其中以41～65歲患者居多（56.33%），詳見表1。

表1 萬古霉素用藥患者基本情況

2.2 治療科室和用藥診斷

2 647 例患者分布就診于27 個科室，其中萬古霉素使用率最高的是神經(jīng)外科，最低的是中醫(yī)科。用藥目的包含治療用藥（1 823 例）和預防用藥（824例），科室分布詳見表2。用藥診斷集中在骨折（433例）、腦出血（262 例）、二尖瓣關閉不全（144 例）、顱內(nèi)感染（95 例）和肺部感染（916 例）。

表2 萬古霉素用藥科室分布情況

2.3 病原學送檢及藥敏試驗情況

從“2.2”項可知，有1 823 名住院患者需要萬古霉素治療用藥。用藥前從其中1 634 例收集血液、尿液等樣本用于病原學檢測，送檢率為89.6%。根據(jù)統(tǒng)計分析，標本來源以血液（39.2%）為主，穿刺液（0.4%）最少。所有標本共檢出217 株革蘭氏陽性菌，其中鏈球菌27 株（12.4%）、葡萄球菌154 株（71.0%）、腸球菌36 株（16.6%）。藥敏結(jié)果顯示，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）呈陽性的病原菌有25 株和52 株，而甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）和甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）分別檢出50 株和27 株，耐藥葡萄球菌總計75 株。陽性菌病原學標本來源詳見表3，病原菌分布詳見表4。

表3 萬古霉素應用前陽性菌標本來源情況

表4 萬古霉素應用前陽性菌種類分布

2.4 用藥情況

1 823 例萬古霉素治療用藥病例，≥18 歲的患者1 658 例（90.9%），其萬古霉素總用量27 171.55 g，平均日劑量2.22 g，最小量0.5 g，最大量3.0 g，用藥總天數(shù)12 234 d，平均用藥天數(shù)7.38 d。萬古霉素的規(guī)定日劑量（DDD）為2.0 g，DUI 為1.11。

2.5 萬古霉素用藥適宜性評價

2.5.1 溶媒適宜性溶媒的選擇至關重要，倘若選擇不當，萬古霉素可能會出現(xiàn)變色、降解、析出沉淀等現(xiàn)象，不僅療效達不到預期，甚至會導致醫(yī)療事故，因此需要根據(jù)萬古霉素的理化性質(zhì)進行溶媒選擇。據(jù)臨床經(jīng)驗和專家共識可知［11］，0.9%氯化鈉溶液、乳酸鈉林格注射液和5%葡萄糖注射液均能較好地溶解萬古霉素，且能保持其性質(zhì)穩(wěn)定，可作為萬古霉素的配伍溶劑。據(jù)調(diào)查，我院以0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液作為萬古霉素的溶媒，溶媒選擇適當。

2.5.2 用法用量適宜性根據(jù)萬古霉素說明書、“指導原則”“實踐指南”和“專家共識”，萬古霉素的成人用法用量一般為2 g/d，q6h 或q12h，而對于特殊人群可適量減少，如嬰兒、兒童按40 mg·kg-1·d-1，分成多次給藥；老年人可降為1 g/d 或qd 給藥。查詢醫(yī)院2 467 例患者的萬古霉素使用劑量，除了有9 例日劑量＞2 g（給藥劑量偏大）、248 例出現(xiàn)腎功能受損情況時未采取措施根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量外，絕大多數(shù)病歷的用法用量較適宜。

2.5.3 治療療程適宜性1 823 例治療用藥患者的療程平均為7.7 d（3 d～46 d），有611 例患者療程＜1周，14 例＞30 d 的患者分別為感染性心內(nèi)膜炎、腦膿腫、急性骨髓炎。

2.5.4 相互作用適宜性有511 例（19.3%）患者的用藥方案中聯(lián)合了環(huán)磷酰胺（1 個，0.2%）、氨基糖苷類抗生素（14 個，2.7%）和利尿劑（230 個，45.0%）等具有腎毒性的藥物進行治療，累計使用573 種上述藥物。根據(jù)統(tǒng)計，聯(lián)合1 種藥物的最多，為451 例（88.2%）；聯(lián)合3 種以上的藥物較少，為2 例（0.3%）。具有腎毒性的藥物聯(lián)合用藥會使腎損傷風險概率增大，其中就有47 例（9.2%）患者出現(xiàn)腎毒性。

3 討論

醫(yī)院萬古霉素的使用目的一般分為預防用藥和治療用藥，此次調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)萬古霉素預防使用824 例，使用科室以骨科（254 例，30.8%）和神經(jīng)外科（258 例，31.3%）為主，大部分用于關節(jié)置換術和顱內(nèi)血腫清除術。“點評指南”指出，倘若某些醫(yī)療機構(gòu)的MRSA 檢出率較高，在進行顱內(nèi)血腫清除、人工材料植入等手術時，適當采用萬古霉素進行感染預防是合理的，但不能疏漏萬古霉素作為手術預防用藥的嚴格審核。此外，有文獻報道［13］，當進行骨水泥植入手術時，適量摻入萬古霉素可以起到全身預防感染的作用，是一種防范感染風險最經(jīng)濟有效的方法，本次調(diào)查中有1 例局部用藥以適量萬古霉素摻入骨水泥給藥，可視為合理使用?！爸笇г瓌t”推薦的萬古霉素療程不超過2 周，在分析的病例中，1 823 例治療用藥患者的療程平均為7.7 d，萬古霉素給藥療程整體上符合規(guī)定要求。另注意到有個別患者療程用藥時間為46 d，且13 例超過30 d，這與患者病情嚴重需加長療程有關。但萬古霉素是一種時間依賴性抗菌藥，使用療程超過21 d 會有腎毒性發(fā)生的風險，在延長萬古霉素療程時建議開展血藥濃度監(jiān)測同時計算肌酐清除率。

在檢出的病原陽性菌中，葡萄球菌出現(xiàn)率較高（71.0%），且MRSA 和MRCNS 耐藥菌株就占據(jù)葡萄球菌總數(shù)的一半，這可能與葡萄球菌屬具有較高的耐藥性和感染率有關［14-16］。針對MSSA 感染，醫(yī)院經(jīng)驗性采用萬古霉素治療，但使用起點過高，因為萬古霉素與其他β-內(nèi)酰胺類藥物相比療效優(yōu)勢并不顯著［17］，可選擇一、二代低級別β-內(nèi)酰胺類抗生素及青霉素類復方制劑（具有酶抑制劑），有助于降低耐藥風險的發(fā)生。

萬古霉素具有腎毒性［18-19］，非特殊情況不建議與其他具有腎毒性的藥物聯(lián)用，調(diào)查注意到16例患者使用利尿劑聯(lián)合治療后，不同程度地提高了患者用藥期間的血肌酐值，其中有1 例患者基礎血肌酐為31.5 μmol/L，使用注射用萬古霉素（1 g，q12h）聯(lián)合呋塞米注射液（20 mg，qd）后，最高上升至327 μmol/L，這易造成腎損傷。因此，應慎重考慮此種藥物的聯(lián)合用藥，必要時對這類患者進行TDM，適當調(diào)整治療方案，實現(xiàn)患者的個體化給藥，從而減少不良反應事件的發(fā)生。

根據(jù)調(diào)查分析，醫(yī)院的萬古霉素使用情況整體上趨于合理，未出現(xiàn)濫用現(xiàn)象，DUI 值接近1。但應注意的是，有些患者臨床治療過程中仍存在一些問題，如藥物選擇起點過高、未進行TDM 和規(guī)范病原學送檢等。故需加強萬古霉素合理使用的專項點評，了解治療方案選擇和用藥監(jiān)護的重要性，嚴格控制萬古霉素使用門檻，謹慎與其他腎毒性藥物的聯(lián)合應用，這有助于減少耐藥超級細菌和不良反應事件的發(fā)生，提高患者順應性，保障用藥安全有效。