宋仁義 黃 暉 孔 勇

(廣西壯族自治區(qū)桂東人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西梧州市 543001)

風(fēng)濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)主要是指因免疫性炎癥累及心臟瓣膜所致的心臟瓣膜病變，可表現(xiàn)為主動(dòng)脈瓣、二尖瓣、三尖瓣中的一個(gè)或多個(gè)瓣膜發(fā)生狹窄、關(guān)閉不全[1-2]。RHD患者在發(fā)病初期常無明顯癥狀，后期可表現(xiàn)為乏力、心慌氣短、下肢水腫、咳粉紅色泡沫痰等心功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)[3-4]。根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，我國約有250萬例RHD患者[5]。近年來隨著人們健康意識的提高，RHD患病率的增速有所下降，但我國RHD患者數(shù)量仍較為龐大[6]。臨床研究顯示，由于存在血流動(dòng)力學(xué)障礙或心房顫動(dòng)，部分RHD患者還可能伴有左心房血栓形成，若血栓脫落可導(dǎo)致下肢、腎及腦等部位的動(dòng)脈栓塞，給患者的生命健康帶來極大威脅[7]。有學(xué)者認(rèn)為，左房血栓患者的血液呈血栓前狀態(tài)，其機(jī)體存在一定程度的凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂[8]。目前，瓣膜置換術(shù)是治療RHD的有效手段之一，而術(shù)中體外循環(huán)、手術(shù)操作、藥物等多種因素均可能影響患者的凝血-纖溶系統(tǒng)，從而影響患者預(yù)后[9]。然而，對于RHD伴左房血栓患者術(shù)后是否會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的凝血-纖溶系統(tǒng)功能障礙而增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，目前仍未有明確定論。凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)、纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物(plasmin-α2-antiplasmin complex，PAP)、組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑-1復(fù)合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAI-C)是臨床常用的4種凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物，可用于監(jiān)測凝血-纖溶系統(tǒng)的變化情況[10-11]。本研究通過分析RHD伴左房血栓患者圍術(shù)期凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物的變化情況，初步探討手術(shù)對RHD伴左房血栓患者凝血-纖溶系統(tǒng)功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年6月我院收治的90例RHD伴左房血栓患者作為血栓組，另納入同期于我院治療的90例無左房血栓的RHD患者作為無血栓組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合2004年WHO制訂的RHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級[13]為Ⅱ～Ⅳ級；(3)年齡30～75周歲；(4)血栓組根據(jù)心臟超聲等檢查結(jié)果及術(shù)中觀察確定存在左房血栓；(5)患者配合度高，愿意接受本研究相關(guān)指標(biāo)的檢測及隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在肝腎功能障礙或急、慢性感染；(2)合并急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭；(3)合并糖尿病、血友病、惡性腫瘤；(4)既往有酒精濫用史；(5)入組前6個(gè)月內(nèi)接受過外科手術(shù)治療或有嚴(yán)重外傷史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般資料：收集患者的性別、年齡、病程、NYHA心功能分級等資料。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢查：患者入院時(shí)完成超聲心動(dòng)圖檢查。采用美國惠普公司生產(chǎn)的HP2500型超聲顯像儀進(jìn)行檢查，調(diào)整胸部探頭頻率為3.5 MHz，常規(guī)測量左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左房內(nèi)徑，并通過壓差減半時(shí)間法[14]計(jì)算二尖瓣口面積(mitral valve orifice area，MVO)，同時(shí)觀察左心房血栓形成情況。

1.2.3 手術(shù)方法：血栓組接受心臟瓣膜置換術(shù)及左心房血栓清除術(shù)治療?；颊呷朐毫⒓闯Ｒ?guī)給予皮下注射低分子肝素鈉5 000 U抗凝治療，每12 h一次，至術(shù)前12～24 h停用。于患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)建立外周靜脈通道，持續(xù)監(jiān)測患者的心率、血壓、血氧飽和度、中心靜脈壓、平均動(dòng)脈壓等指標(biāo)。采用靜吸復(fù)合麻醉，采用德國Stockert Ⅲ型體外循環(huán)機(jī)進(jìn)行體外循環(huán)，根據(jù)主動(dòng)脈瓣反流情況，選擇經(jīng)脈根部插針順行灌注或阻斷升主動(dòng)脈后經(jīng)冠狀靜脈竇持續(xù)逆行灌注淺低溫體外循環(huán)下溫氧合血以保護(hù)心肌。體外循環(huán)建立后，經(jīng)房間溝或右房-房間隔將二尖瓣顯露，探查二尖瓣和左心房血栓，對于新鮮的血栓使用海綿鉗鉗夾去除，對于與房壁粘連較為緊密的陳舊性血栓使用刮匙小心刮除，檢查心耳處有無隱藏殘留的血栓，如有血栓則予以清除。確認(rèn)血栓完全清除后，使用海綿鉗夾持紗布輕拭心房內(nèi)粗糙面，將附著于房壁的血栓碎屑予以清除。隨后加壓膨肺，吸出部分肺靜脈血液，操作時(shí)應(yīng)小心避免血栓碎屑脫落至肺靜脈。以生理鹽水反復(fù)沖洗左心房、左心室，常規(guī)置換二尖瓣，扎閉左心耳，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后常規(guī)給予皮下注射低分子肝素鈉5 000 U抗凝治療，每12 h一次，同時(shí)口服華法林，待抗凝達(dá)標(biāo)(凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.0～3.0)后停用低分子肝素鈉，繼續(xù)長期服用華法林。無血栓組只接受心臟瓣膜置換術(shù)，方法同血栓組。

1.2.4 凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的檢測：采集兩組患者入院時(shí)，以及血栓組患者術(shù)畢、術(shù)后7 d時(shí)的肘靜脈血3 mL，將血標(biāo)本置于真空采血管中，使用枸櫞酸鈉抗凝后以3 000 r/min離心15 min，分離血漿。采用日本Sysmex公司生產(chǎn)的HISCL-800自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒(批號：160908、160710、161102、160910)檢測患者血漿TAT、TM、PAP、t-PAI-C水平。

1.2.5 隨訪：對血栓組患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查、電話隨訪等，隨訪內(nèi)容為患者預(yù)后情況。根據(jù)患者預(yù)后情況將血栓組患者分為預(yù)后不良組和預(yù)后良好組，預(yù)后不良定義為患者術(shù)后2年內(nèi)因RHD伴發(fā)血栓而死亡、發(fā)生腦梗死或血栓復(fù)發(fā)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；血栓組內(nèi)入院時(shí)、術(shù)畢、術(shù)后7 d 3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的總體比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者的性別、年齡、病程及NYHA心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)的比較 入院時(shí)，血栓組患者的LVESD、左房內(nèi)徑大于無血栓組，而MVO小于無血栓組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者超聲心動(dòng)圖檢查指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 兩組患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的比較 入院時(shí)，血栓組患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平均高于無血栓組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的比較(x±s)

2.4 血栓組患者圍術(shù)期凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的變化情況 術(shù)畢，血栓組患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C的水平高于入院時(shí)(均P<0.05)；術(shù)后7 d，血栓組患者上述指標(biāo)水平均較術(shù)畢時(shí)降低(均P<0.05)。見表4。

表4 血栓組患者圍術(shù)期凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的變化情況(x±s)

2.5 血栓組患者的預(yù)后情況 血栓組90例患者中，有89例獲得隨訪，隨訪率為98.89%。隨訪期間有8例患者預(yù)后不良，其中左心房血栓形成(復(fù)發(fā))2例，腦梗死3例，死亡3例，死因?yàn)樽笮氖移屏?、心力衰竭或抗凝相關(guān)的出血。

2.6 血栓組不同預(yù)后患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的比較 術(shù)后7 d時(shí)，預(yù)后不良組患者的血漿TAT、TM、PAP水平均高于預(yù)后良好組(均P<0.05)，而兩組間血漿t-PAI-C水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 血栓組不同預(yù)后患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平的比較(x±s)

3 討 論

心臟作為血液循環(huán)的泵器官，能為人體血液循環(huán)系統(tǒng)提供充足動(dòng)力，對于維持機(jī)體正常血液循環(huán)具有極其重要的作用[15]。RHD是一種較為嚴(yán)重的自身免疫性心臟疾病，其病因主要是溶血性鏈球菌感染，患者感染溶血性鏈球菌后心臟瓣膜基底及邊緣部位可出現(xiàn)水腫、滲出，使瓣膜交界區(qū)域的腱索和瓣葉發(fā)生融合，并導(dǎo)致瓣葉出現(xiàn)卷曲、鈣化、纖維化等，最終引發(fā)瓣膜開口關(guān)閉不全或者狹窄[16-17]。

受風(fēng)濕性疾病影響后MVO逐漸縮小，甚至出現(xiàn)二尖瓣狹窄，這導(dǎo)致局部血液循環(huán)受阻，血液淤積于血管內(nèi)部，并聚集形成血栓導(dǎo)致血管阻塞，使得心肌受損進(jìn)一步加劇，心功能惡化[18-19]。RHD患者由于血管壁、血液流變學(xué)改變及血流瘀滯，容易伴發(fā)左房血栓，尤其是二尖瓣狹窄的患者，其伴發(fā)左房血栓的概率更高。原因可能是二尖瓣口出現(xiàn)機(jī)械性狹窄的同時(shí)，心房存在一定的規(guī)律性收縮，容易使房內(nèi)血液形成渦流，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)；而二尖瓣發(fā)生關(guān)閉不全時(shí)，血流在快速返回左房時(shí)會(huì)經(jīng)過瓣口，攪動(dòng)瘀滯的血液，因此血栓形成的概率較低[20]。本研究結(jié)果顯示，血栓組患者的LVESD、左房內(nèi)徑均大于無血栓組，而MVO小于無血栓組(P<0.05)，提示RHD伴左房血栓患者的二尖瓣狹窄程度更嚴(yán)重，心功能更差。

大量研究表明，凝血-纖溶系統(tǒng)紊亂在血栓疾病的形成中扮演了十分重要的角色[21-22]。在血栓的形成過程中，凝血酶發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，但凝血酶的半衰期較短，不易檢測。TAT是組織因子激活凝血因子Ⅶ形成凝血酶后，與抗凝血酶以1 ∶1比例結(jié)合形成的復(fù)合物，是凝血系統(tǒng)激活的重要標(biāo)志物之一，臨床上經(jīng)常通過檢測TAT水平來評估凝血酶水平，血漿TAT水平升高常提示凝血酶大量生成[23]。TM是一種跨膜糖蛋白，主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，其作為凝血酶受體可與凝血酶結(jié)合并激活蛋白C系統(tǒng)，形成激活的蛋白C，并滅活活性凝血因子Ⅴ和Ⅷ，從而發(fā)揮抗凝、促纖溶等生物學(xué)效應(yīng)[24]。纖溶過程是指纖溶酶原的激活和纖維蛋白的溶解，在纖維蛋白的溶解過程中，纖溶酶可以與肝臟產(chǎn)生的α2-抗纖溶酶以1 ∶1比例結(jié)合形成復(fù)合物，即PAP，進(jìn)而使纖溶酶失活，臨床上常通過測定血漿PAP水平來了解體內(nèi)纖溶系統(tǒng)激活程度，而血栓性疾病患者PAP水平一般較高[25]。在纖溶酶原的激活過程中，產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶系統(tǒng)生理性激動(dòng)劑—組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator，t-PA)也扮演了重要角色，t-PAI-C則是由t-PA與生理性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑-1以1 ∶1比例結(jié)合形成的復(fù)合物，其在纖溶過程中起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，可作為纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物之一[26]。本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)血栓組患者的血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平均高于無血栓組(均P<0.05)，提示RHD伴左房血栓患者血液處于高凝及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的狀態(tài)。同時(shí)，與入院時(shí)相比，血栓組患者術(shù)畢的各凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物指標(biāo)水平均有所升高，但術(shù)后7 d的各凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物指標(biāo)水平又均較術(shù)畢時(shí)降低(均P<0.05)。這提示在手術(shù)結(jié)束后短時(shí)間內(nèi)RHD伴左房血栓患者的血液仍處于相對高凝狀態(tài)。原因可能是患者經(jīng)歷體外循環(huán)、手術(shù)操作創(chuàng)傷、低溫等事件，內(nèi)源和外源凝血途徑被激活，引發(fā)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。因此，此時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，及時(shí)進(jìn)行抗凝治療，預(yù)防栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)血栓組有少數(shù)患者因出現(xiàn)左心室破裂、心力衰竭或抗凝相關(guān)的出血而死亡，且有部分患者術(shù)后再次出現(xiàn)左心房血栓形成或腦梗死，進(jìn)一步比較血栓組不同預(yù)后患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平后發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患者術(shù)后7 d時(shí)的血漿TAT、TM、PAP水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05)，而兩組間血漿t-PAI-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示患者術(shù)后凝血-纖溶系統(tǒng)狀態(tài)可能與預(yù)后有關(guān)，臨床上可通過監(jiān)測患者凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物來輔助評估患者預(yù)后情況。

綜上所述，伴左房血栓的RHD患者血漿TAT、TM、PAP及t-PAI-C水平較無左房血栓患者高，且術(shù)后短時(shí)間內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物仍處于高水平，患者預(yù)后可能與術(shù)后凝血-纖溶系統(tǒng)狀態(tài)有關(guān)。但本研究納入的樣本量較少，僅初步分析了凝血-纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物的變化情況，后續(xù)仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并檢測炎癥標(biāo)志物水平，以進(jìn)一步探討可用于評估患者預(yù)后的分子標(biāo)志物。