吳耀權(quán)，黃廣強(qiáng)

（佛山市南海區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣東 佛山 528200）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）即反復(fù)自然流產(chǎn)，是指育齡女性在妊娠20 周內(nèi)連續(xù)發(fā)生2 次及2 次以上的自然流產(chǎn)，且每次流產(chǎn)多發(fā)生于同一妊娠月份[1]。RSA 主要是由于子宮解剖異常、遺傳及內(nèi)分泌失調(diào)等因素引起，在育齡女性中的發(fā)病率為1.0% ～5.0%，且隨著生育年齡的增加，RSA 的患病率也會(huì)逐漸增高[2-3]。RSA 孕婦因反復(fù)流產(chǎn)，不僅不能正常妊娠，還易發(fā)生宮腔粘連等現(xiàn)象，進(jìn)一步導(dǎo)致其不孕。因此，早期對RSA 進(jìn)行篩查十分重要。β- 人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）是由妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白激素，由α 和β 二聚體的糖蛋白組成[4]。已有研究證實(shí)，β-HCG 水平的異常表達(dá)與RSA 關(guān)系密切[5]。研究指出，RSA 與血栓前狀態(tài)有關(guān)[6]。正常狀態(tài)下凝血因子在血液中大量存在，任何一個(gè)凝血因子出現(xiàn)異常，就可能引起異常出血或血栓異常，且血栓形成與纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡緊密相連[7]。因D- 二聚體（D-D）及抗凝血酶Ⅲ（AT3）是反映纖溶系統(tǒng)功能和抗凝血功能的重要指標(biāo)，故推測D-D 與AT3 水平可用于預(yù)測RSA 的發(fā)生。本研究旨在探究β-HCG 聯(lián)合D-D、AT3 檢測對早期RSA 的預(yù)測價(jià)值。存在精神疾??；2）存在重要器官功能不全；3）合并惡性腫瘤；4）臨床資料不全；5）既往有凝血功能異常史；6）既往有產(chǎn)科并發(fā)癥史。兩組孕婦的一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組孕婦一般資料的比較（± s）

表1 兩組孕婦一般資料的比較（± s）

注：BMI 為體質(zhì)指數(shù)。

組別 BMI 年齡（歲） 產(chǎn)次（次）孕周（w）RSA 組（n=67） 23.46±2.97 28.18±1.92 2.05±0.64 9.48±1.27對照組（n=134） 23.32±2.65 28.92±1.71 1.96±0.59 9.23±1.15 t 值 0.339 1.087 0.991 1.403 P 值 0.735 0.278 0.323 0.162

1.2 方法

回顧性分析兩組孕婦的病歷資料，記錄其一般資料及相關(guān)生化指標(biāo)。采用免疫比濁法檢測兩組的D-D水平，采用發(fā)色底物法檢測AT3 水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測β-HCG 水平。D-D 試劑及試劑盒購于北京華宇億康生物工程技術(shù)有限公司，AT3 試劑及試劑盒購于思塔高診斷技術(shù)有限公司，β-HCG 試劑及試劑盒購自美國貝克曼庫爾特有限公司。所有檢測步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019 年7 月至2021 年11 月在我院就診并確診的67 例有RSA 病史的孕婦作為RSA 組，另選取同期在我院體檢的有分娩史的孕婦134 例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）RSA 組病情符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中RSA 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即連續(xù)發(fā)生2 次或2 次以上的自然流產(chǎn)，流產(chǎn)孕期＜12 周，血小板聚集率升高；2）單胎妊娠；3）伴侶精液檢查結(jié)果正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料包括β-HCG、D-D、AT3水平、年齡、產(chǎn)次、孕周等用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，RSA 組和對照組組間差異采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料用% 表示，行χ2 檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析β-HCG、D-D、AT3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測對RSA 的預(yù)測價(jià)值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05 ；以雙側(cè)P＜0.05 時(shí)，說明該數(shù)據(jù)具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較

RSA 組的D-D 水平顯著高于對照組，β-HCG、AT3 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較（± s）

表2 兩組D-D、β-HCG、AT3 水平的比較（± s）

組別 β-HCG（mIU/mL） AT3（%） D-D（mg/L）RSA 組（n=67） 1.63±0.19 84.51±13.97 0.72±0.21對照組（n=134）2.08±0.21 107.53±15.34 0.31±0.08 t 值 14.773 10.326 19.930 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 β-HCG、D-D、AT3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測RSA 的ROC 曲線

β-HCG 在診斷RSA 中的曲線下面積（AUC）為0.747，95%CI 為0.661 ～0.832 ；AT3 在診斷RSA 中的AUC 為0.758，95%CI 為0.688 ～0.828 ；D-D 在診斷RSA 中的AUC 為0.737，95%CI 為0.645 ～0.829；三者聯(lián)合檢測在診斷RSA 中的AUC 為0.857，95%CI為0.749 ～0.919。與β-HCG、D-D 或AT3 單獨(dú)檢測相比，三者聯(lián)合檢測在診斷RSA 中的AUC 更高（P＜0.05）。 具體特征見表3，曲線分析見圖1。

圖1 β-HCG、D-D、AT3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測RSA 的ROC 曲線

表3 β-HCG、D-D、AT3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測RSA 的ROC 特征

3 討論

RSA 病因比較復(fù)雜，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，部分孕婦會(huì)出現(xiàn)陰道少量或大量出血、腰部和下腹部疼痛的癥狀，當(dāng)胚胎較大時(shí)也可出現(xiàn)胎膜早破、陰道流液等表現(xiàn)。RSA 可對孕婦的身體健康造成嚴(yán)重影響，故早期對RSA 的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測十分重要。國內(nèi)外的研究表明，RSA 的發(fā)生與血液高凝狀態(tài)引起的血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，血液高凝狀態(tài)通過影響子宮內(nèi)膜血流速度，可導(dǎo)致機(jī)體處于微血栓或血栓形成狀態(tài)，進(jìn)而引起胎盤內(nèi)組織纖維沉著，引起流產(chǎn)，而流產(chǎn)又會(huì)使患者的凝血功能受到影響，出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，引起血栓，二者相互影響、相互作用[9-10]。β-HCG 常被用于評(píng)估胚胎發(fā)育和絨毛功能，在預(yù)測RSA 的發(fā)生等方面也具有積極作用。故本文探討分析了β-HCG 聯(lián)合D-D、AT3 檢測對早期RSA 的預(yù)測價(jià)值，以期為臨床檢測提供參考。本研究中，RSA 組的D-D 水平顯著高于對照組，β-HCG、AT3 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。說明RSA 的發(fā)生與凝血功能、纖溶過程及滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常有關(guān)。β-HCG 通過刺激黃體產(chǎn)生雌激素來維持正常妊娠，而成功妊娠的關(guān)鍵在于低氧環(huán)境，但長期的低氧環(huán)境會(huì)降低絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞增殖分化的速度，進(jìn)而導(dǎo)致β-HCG 水平降低，減少絨毛血管的生成，使孕婦發(fā)生RSA[11]。相關(guān)的研究表明，RSA 患者處于血液高凝狀態(tài)，更易導(dǎo)致其發(fā)生流產(chǎn)[12]。AT3 作為血液中活性凝血因子的重要阻礙因子，可控制血液凝固和纖溶蛋白溶解，通過抑制凝血酶及活化的凝血因子活性維持機(jī)體凝血平衡[13]。因RSA 患者處于血栓前狀態(tài)，引起血管內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而可導(dǎo)致AT3 水平降低。當(dāng)AT3 水平出現(xiàn)異常降低時(shí)，表明血液的抗凝活性增強(qiáng)，此時(shí)機(jī)體可出現(xiàn)微血栓形成的傾向，久而久之可使胎盤功能受到影響，并進(jìn)一步引起流產(chǎn)。機(jī)體某些抗凝因子水平出現(xiàn)異常變化，可導(dǎo)致凝血功能出現(xiàn)異常紊亂，此時(shí)機(jī)體處于高凝狀態(tài)，會(huì)引起繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。D-D 是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白后形成的特異性降解產(chǎn)物，是機(jī)體高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。當(dāng)D-D水平升高時(shí)，提示有血栓出現(xiàn)[14]，可進(jìn)一步影響胎盤的血流灌注，形成梗死灶，此時(shí)子宮內(nèi)處于缺血缺氧狀態(tài)，會(huì)對胚胎組織產(chǎn)生不利影響，最終造成流產(chǎn)。本研究的結(jié)果顯示，β-HCG、D-D、AT3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測RSA 的AUC 分別為0.747、0.737、0.758及0.857，提示三者聯(lián)合檢測的敏感度更好。因RSA患者處于血栓前狀態(tài)，大量的凝血酶會(huì)影響機(jī)體的纖溶系統(tǒng)，造成D-D 水平升高，且因血管內(nèi)皮功能被破壞，導(dǎo)致其無法正常釋放AT3，故進(jìn)一步降低了AT3 水平。此外，早期RSA 患者胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖分化的速度減慢，會(huì)引起外周血β-HCG 水平降低，因此臨床上可通過聯(lián)合檢測β-HCG、D-D、AT3 來預(yù)測早期RSA，而后及時(shí)給予有效的干預(yù)措施，以降低RSA 的發(fā)生率。

綜上所述，β-HCG、D-D、AT3 與早期RSA 有一定聯(lián)系，臨床上可通過聯(lián)合檢測β-HCG、D-D、AT3 對早期RSA 的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測，以指導(dǎo)臨床治療。本研究的不足之處在于樣本數(shù)量有限，無法涵蓋所有可能性，且早期RSA 發(fā)生的病因較為復(fù)雜，未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更為深入的研究。