趙琦，李曉霞，孟帥，許戈，高春燕，趙珠勛，張騰騰，左梅,2*

(1.延安大學咸陽醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2.眉山心腦血管病醫(yī)院，四川 眉山 620000)

0 引言

在心血管疾病(Cardiovasculardisease，CVD)中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronaryatherosc leroticheartdisease，CAD)作為世界范圍內死亡的主要原因[1]，并且已成為危害中、老年人身體健康的一種常見病及多發(fā)病。1979年世界衛(wèi)生組織將冠心病分為5大類：無癥狀心肌缺血(隱匿性冠心病)、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭(缺血性心臟病)和猝死5種臨床類型。臨床中將冠心病分為穩(wěn)定性冠心病(SA)和急性冠狀動脈綜合征(ACS)。ACS是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括UA、NSTEMI以及STEMI。動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或冠狀動脈內血栓形成，被認為是大多數ACS發(fā)病的主要病理基礎。經皮冠狀動脈介入治療(Percutaneouscoronaryinterventi on)通過降低急性冠狀動脈綜合征患者的死亡率和改善穩(wěn)定型冠心病患者的生活質量[2]，改變了阻塞性冠狀動脈疾病(CAD)患者的治療方式，成為冠心病的一種有效治療方法。但如果沒有金屬冠狀動脈支架(MCS)，包括裸金屬支架(BMS)和藥物洗脫支架(DES)，這一突破是不可能實現的。然而，MCS的引入創(chuàng)造了一種新的疾病實體——支架內再狹窄(ISR)——導致復發(fā)性缺血癥狀，需要住院治療和重復冠狀動脈血運重建[3,4]，這使得ISR成為PCI最主要的局限性。ISR患者的治療是一個重要的臨床問題，現在仍然被認為是一個挑戰(zhàn)。

1 支架內再狹窄的定義及發(fā)病率

支架內再狹窄的經典定義為：冠脈支架置入后，冠脈造影示支架內或支架邊緣5mm以內的血管管腔直徑丟失大于50%腔內狹窄[5]。Waksman ISR分類：分為機械性(類型Ⅰ)、生物性(類型Ⅱ)或混合性(類型Ⅲ)原因，慢性完全閉塞(類型Ⅳ)和使用2層支架處理過的DES-ISR病變(類型Ⅴ)。由于目前DES表現出比BMS更多的優(yōu)越性，導致BMS已經在臨床中的應用少之又少。自20世紀70年代經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)問世，到后來裸金屬時代，直至現在藥物洗脫支架的普及，ISR的發(fā)生率逐漸在減少[6]。盡管藥物洗脫支架(Drug-elutingstent，DES)目前被廣泛應用，并且其技術不斷發(fā)展和迭代，但支架內再狹窄(ISR)的發(fā)生率仍保持相對不變，占經皮冠狀動脈介入治療的約10%[7]。

2 支架內再狹窄的發(fā)病機制

支架內再狹窄確切原因尚仍存在爭議，涉及手術、患者本人、藥物、病變部位等，多種原因錯綜復雜的導致最終的ISR。再狹窄或管腔直徑減小是PCI術后動脈損傷和隨后的內膜增生的結果[3]。在傳統裸金屬支架時代，支架內再狹窄的發(fā)病機制包括生物、機械及手術因素，這也同樣適用于藥物洗脫支架[8]。生物因素包括內皮細胞剝落和血管壁機械損傷，促進炎癥細胞的聚集，最終驅動平滑肌細胞(SMC)過度激活和增殖[9]。主要的機械因素是支架膨脹不全或斷裂。傳統上，ISR被認為是良性的，然而最近的研究表明，大約50%的ISR病例表現為不穩(wěn)定型心絞痛，其中，18.7%的病例發(fā)展為NSTEMI，8.5%的病例發(fā)展為STEMI[10]。

3 支架內再狹窄的危險因素

DES-ISR的危險因素是復雜的，目前尚不清楚[3,11,12]。但眾多研究表明支架內再狹窄的因素主要概括為支架因素、手術因素以及病人因素。

3.1 DES是為了對抗血管內膜增生和血栓形成而產生。一項關于冠狀動脈ISR治療的系統綜述證實，BMS植入后的ISR發(fā)生率(20%-35%)高于DES植入后的ISR發(fā)生率(5-10%)[13]。此外，Zbinden等研究顯示，2000多例患者中，BMS組發(fā)生ISR的風險顯著高于DES組[14]。根據多項IVUS研究，支架擴張不足是DES植入后再狹窄的有力預測因素[3,15]。假設支架的過度膨脹會以不同的方式損害DES的有效性：通過增強組織增殖以應對更大的血管損傷，通過改變支架的機械性能，通過破壞聚合物涂層，以及通過增加支架支柱之間的距離。然而，盡管有這種假設的原理，但到目前為止仍然沒有得到當前數據的支持[16,17]。既往有IVUS研究表明，較少的支架支柱和不均勻的支架支柱分布是新內膜形成和隨后ISR風險的重要預測因素[18]。支架斷裂是指在手術后相鄰的支架完全或部分分離[19]。支架斷裂本身可能受到剛性結構引起的機械應力以及心臟收縮周期中血管運動期間充當鉸鏈的位置的影響[20]。由于血管和支架邊緣移動造成的局部創(chuàng)傷從而支架斷裂可能與再狹窄有關[21]。鉸鏈角和殘余斑塊負擔是直接邊緣相關再狹窄的獨立預測因子[22]。支架邊緣鉸鏈運動可能導致機械應力，并導致SER事件。再者，支架的長度、直徑、數量以及貼壁是否良好也不容忽視，Kastrati等人[23]的研究表明多個支架和較小的病變管腔直徑是ISR的有力預測因素，并且指出在手術過程中使用最少數量的支架可以顯著降低這種風險。

3.2 手術因素也是一個重要因素，手術本身對血管壁會造成不同程度的損傷，內皮細胞的剝離，如此發(fā)生炎癥反應，再出現內膜修復反應，修復到最后便會形成支架內再狹窄。另外，在介入治療中，與球囊低充氣壓力相比，高充氣壓力與ISR和靶病變血運重建(TLR)風險增加相關[24]。然而，在一項隨機研究中，在支架植入過程中使用低或高充氣壓力時，ISR風險差異無統計學意義[25]。另一項研究分析了PCI期間中等至高球囊充氣壓力，發(fā)現晚期結果無明顯改善[26]。最后，最近一項對90000多個支架實施的回顧性研究表明，低壓和高壓都會增加ISR的風險[27]。

3.3 患者術后遺囑遵循情況，是PCI術后ISR的一個重要環(huán)節(jié)。王曉林等[28]的研究表明PCI術后規(guī)范聯合應用阿司匹林和氯吡格雷冠脈可使冠脈再狹窄發(fā)生率明顯降低。ISR的發(fā)病也與患者的全身炎癥狀態(tài)相關。既往有研究報道PCI在治療穩(wěn)定型心絞痛(SA)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)的患者中誘導全身炎癥反應。Kurtul等[29]的研究中，確定ISR組的hs-CRP水平較高，并且這與ISR的存在獨立相關。眾所周知，慢性炎癥導致新內膜增生，最終導致ISR。并且Gottsunerwolf等[30]測量到，與6個月后無再狹窄的受試者相比，有再狹窄的受試者在48小時時的CRP值顯著升高。在對成功冠狀動脈支架置入術后72小時內持續(xù)高CRP水平(＞5mg/L)的患者進行的IMPRESS研究中，采用了45天的口服潑尼松治療，顯著降低了臨床事件和血管造影再狹窄率[31]。也有學者研究認為術后CRP水平與BMS再狹窄相關，是BMS再狹窄的重要預測因素[32,33]。但是，CRP水平并不能預測DES再狹窄的風險[34,35]。眾所周知，吸煙是罹患冠心病的危險因素之一。最近對141項隊列研究和55份研究報告進行的薈萃分析得出結論，每天吸一支煙的風險約為每天吸20支煙的風險的一半[36]。Alexandrescu DM等[37]的研究表明吸煙是PCI術后ISR的重要危險因素。血脂在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，尤其是氧化修飾后的oxLDL-C，進一步損傷動脈內膜，加重動脈斑塊的進展。那LDL-C是否在支架內再狹窄中起推動作用？既往多項研究認為在血脂指標中，LDL-C是PCI治療后ISR的獨立危險因素[38-39]。Takamiya等[40]研究認為在PCI治療后，強化的他汀類藥物降脂治療降低LDL-C濃度能夠減少新生內膜增生的進程，因此可以降低ISR的發(fā)生。在一項包括289名患者的回顧性研究中，Wihanda等[41]確定高血壓是PCI術后患者ISR的相關危險因素。此外，Mohan和Dhall發(fā)現高血壓與ISR之間存在顯著的正相關[42]。還有文獻數據記載[43,44]，尿酸值與ISR發(fā)病率密切相關。高尿酸血癥可能抑制內皮一氧化氮的合成，刺激炎性細胞因子的分泌，導致與再狹窄高風險相關的新內膜增生[45]。 然而，Alexandrescu DM等人的研究表明盡管我們觀察到ISR患者尿酸水平升高的發(fā)生率增加，但相關性沒有統計學意義[37]。目前尚不清楚糖尿病患者發(fā)生ISR的確切機制，但最近的一項動物實驗室研究表明，胰島素和胰島素受體是糖尿病內膜增生加速的主要原因，而內膜增生與再狹窄現象直接相關。之前的多項研究提出了另一種更重要的因素，即胰島素樣生長因子-1[46]。文獻中提出的生理病理機制以及我們ISR患者的糖尿病發(fā)生率高于未確認糖尿病納入ISR危險因素組的患者。

4 支架內再狹窄的治療

DESISR的表現不是良性的，對最佳治療具有挑戰(zhàn)性。通過血管內超聲(IVUS)或光學相干斷層掃描(OCT)確定ISR的原因決定了其治療策略。冠狀動脈內成像可以區(qū)分機械機制和生物原因。

4.1 患者管理

指南提及，應在再次干預之前和之后使用抗血小板藥物。同時應加強患者教育，提高患者服藥依從性。另外，囑患者控制高危因素，如控煙、控制血壓、血糖、血脂。

4.2 球囊成形術

單純球囊血管成形術是早期應用于ISR治療的方法之一。其在技術上操作上簡單，風險低，并且可以在造影圖像上即時顯示出顯著的治療效果。即使在造影圖像上有明顯的效果，但在球囊膨脹的最后階段，仍然避免不了對血管組織的再次侵犯[47]。這反過來導致50%左右接受球囊擴張成形術的治療的患者出現復發(fā)性ISR[48]。并且球囊擴張在實施時，當狹窄部位擴張時，支架邊緣相關的損傷和并發(fā)癥也是不容小覷的。

4.3 切割刻痕球囊

球囊技術的應用引出了切割和刻痕球囊。這些球囊通過切開新生內膜組織來工作，從而能在血管成形術中更好的球囊錨定。刻痕球囊的引入，可以減少血管壁的氣壓創(chuàng)傷和傳統球囊在纖維化疤痕組織上充氣時的滑脫[49]。切割氣球使用多個刀片，將裝置固定在病變部位，避免了西瓜播種效應，理論上具有切割新內膜組織的優(yōu)勢。

4.4 消融治療

旋轉動脈粥樣硬化切除術和準分子激光冠狀動脈粥樣硬化切除術都是通過縮小病變體積和改變斑塊順應性來實現的，這為ISR提供了一種新的治療方法。有研究表明[50]，消融治療在治療ISR病變上，有安全且確切的療效。盡管在DES-ISR中使用的臨床數據有限，但旋轉動脈粥樣硬化切除術可能對鈣化新動脈粥樣硬化或抗高壓氣球支架擴張不足的特定病例有益。

4.5 藥物涂層球囊(DCBs)

在治療ISR時，DCBs提供了避免植入額外金屬層的優(yōu)勢。DCB使用了親脂性的藥物，來抑制內膜的增生。有研究表示[51,52]，治療裸金屬支架內再狹窄(BMS-ISR)時，使用DCBs與使用DES相比，其整體結果傾向使用DCBs，尤其是在避免額外支架分層或存在出血風險的情況下。也有證據表明[53]，DCBs治療BMS-ISR比DES-ISR更有效。

4.6 DES再治療

在DES-ISR的治療中，重復支架置入仍然是一種常見的治療方法。有一項評估DES-ISR治療的meta分析顯示，與單純血管成形術相比，附加DES的靶血管重建率降低[54]。DES可以對抗內膜增生，是BMS-ISR的具有吸引力的選擇。幾項大型研究[55,56]，表明，與球囊血管成形術相比，DES的使用顯著降低了再狹窄率，降低IVUS圖像上的新內膜增生，并且改善臨床效果。然而，目前的數據表明，10%-20%的患者會繼續(xù)發(fā)生ISR復發(fā)[55,57]。

4.7 血管近距離放射治療

近距離放射治療通過使用β- cath裝置(Novoste，Norcross，GA)的液壓機制遞送局部放射性鍶-90 β輻射來抑制支架內新內膜形成，從而減少增殖反應[58]。這一方法被證明在預防ISR進展和改善臨床結果方面比球囊血管成形術或消融治療去體積手術更有效[59,60]。但由于手術的復雜性以及放射防護或劑量問題，使得這項技術應用甚少。

4.8 生物可吸收支架

生物可吸收支架提供了類似DCBs的治療方案，與DCBs不同的是可以防止支架支柱的沉積及早期血管管腔的縮小。有研究顯示，接受了BVS治療的患者中，一大部分患者為DES-ISR，1年臨床結果顯示，靶病變血運重建率為12%，這與重復使用DES的發(fā)病率相當，但前者避免了第二次的支架支柱沉積[61]。

在當前的DES時代，ISR仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的臨床問題。支架、手術及患者三大因素，被認為是ISR發(fā)生的可能因素。為了減少DES再狹窄，首先應盡可能避免可能的危險因素的存在。發(fā)生ISR要有針對性的治療，明確ISR的病因是關鍵的一步，IVUS和OCT會顯得尤為重要。