孫威 張浩

甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)是起源于濾泡旁細胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占全部甲狀腺癌的1%～2%，分為散發(fā)性MTC(sporadic MTC，SMTC)和遺傳性MTC(hereditary MTC，HMTC)兩種[1]。盡管MTC發(fā)病率低，但侵襲和轉(zhuǎn)移能力較強，預(yù)后相對較差。研究顯示，50%～75%的MTC存在局部轉(zhuǎn)移，10%～15%存在遠處轉(zhuǎn)移，5年和10年疾病特異性生存率分別為83%～89%和56%～87%[2-3]。手術(shù)是MTC的主要治療手段，但MTC初次手術(shù)的原發(fā)灶和頸淋巴結(jié)切除范圍仍有爭議。我們總結(jié)歐美、日本及我國MTC治療指南和共識并結(jié)合最新研究成果，對MTC的初次手術(shù)范圍進行論述，規(guī)范MTC的手術(shù)指征及范圍。

一、MTC原發(fā)灶手術(shù)范圍的評估

國內(nèi)外對HMTC的原發(fā)灶手術(shù)范圍趨于統(tǒng)一，全甲狀腺切除術(shù)應(yīng)作為HMTC初始手術(shù)的治療方式。對于SMTC原發(fā)灶的手術(shù)范圍仍然存在爭議。歐美指南，如2015年美國甲狀腺學(xué)會(ATA)、2021年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、2020年美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師學(xué)會(AAES)和2014年英國甲狀腺學(xué)會(BTA)指南均推薦對SMTC病人行全甲狀腺切除術(shù)[4-6]。其理論依據(jù)首先為SMTC的雙葉癌發(fā)生率較高，可達5.6%～66.7%[7]。此外，Roman等[8]回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫中1 252例MTC病人顯示，全甲狀腺切除術(shù)較非全甲狀腺切除術(shù)顯著延長了病人的生存期。而2018年日本甲狀腺外科醫(yī)師學(xué)會及內(nèi)分泌外科醫(yī)師學(xué)會指南提出了不同的觀點，推薦對于單發(fā)的局限于一側(cè)腺葉的SMTC行單側(cè)腺葉及峽部切除術(shù)[9]。理由是Ito等[10]的研究顯示，對經(jīng)基因檢測確認的局限于一側(cè)腺葉的71例SMTC病人，平均隨訪141個月，發(fā)現(xiàn)全甲狀腺切除術(shù)和腺葉切除術(shù)的腫瘤治愈率分別為61.3%和77.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2020年中國甲狀腺髓樣癌診斷與治療專家共識也提出，對于SMTC，若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無其他危險因素時可行腺葉及峽部切除術(shù)，對于未行基因檢測、無家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)[11]。綜上所述，目前的主流觀點是對HMTC和SMTC常規(guī)行全甲狀腺切除術(shù)，而對于基因檢測明確的局限于一側(cè)腺葉的SMTC，也可考慮行單側(cè)腺葉及峽部切除術(shù)。

二、MTC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍的評估

對于雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的清掃范圍，BTA、NCCN、AAES指南定義中央?yún)^(qū)上界為舌骨，兩側(cè)界為頸總動脈內(nèi)側(cè)緣，下界為無名動脈，包括Ⅵ區(qū)和Ⅶ區(qū)[5-6]。而ATA則認為中央?yún)^(qū)的下界存在爭議，可以是胸骨上窩或無名動脈水平。如果將無名動脈水平認定為中央?yún)^(qū)下界，則包含了無名動脈以上的前上縱隔區(qū)域即Ⅶ區(qū)[4]。

無論SMTC還是HMTC，對術(shù)前或術(shù)中提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的病人均應(yīng)行治療性雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。而對于術(shù)前或術(shù)中提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的病人，ATA、BTA、AAES、日本指南以及中國共識均推薦行預(yù)防性雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，常規(guī)雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能有效降低再次手術(shù)的發(fā)生率和術(shù)后血清降鈣素(Ctn)水平，這是該手術(shù)方式的主要理論依據(jù)。一項納入18項研究的Meta分析顯示，MTC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達49%(25%～75%)[12]。Ahn等[13]研究顯示，常規(guī)行中央?yún)^(qū)清掃是降低MTC復(fù)發(fā)、提高MTC生化治愈率的獨立影響因素。有研究顯示，常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可提高生存率。如一項平均隨訪93個月，納入107例MTC病人的多中心研究顯示，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率較高是復(fù)發(fā)率增加和腫瘤特異性生存下降的獨立危險因素[14]。而NCCN指南對常規(guī)行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃則較為保守，建議對癌灶直徑≥1 cm或雙葉癌病人行常規(guī)雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而對直徑<1 cm的單灶癌僅考慮行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。我們認為其較為保守的主要原因是，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響還不明確，常規(guī)雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃會導(dǎo)致較高的術(shù)后并發(fā)癥[5,15]。此外，對于直徑<1 cm的MTC，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率要顯著低于直徑≥1 cm的MTC[16]。因此，對MTC常規(guī)行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能徹底清除中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，提高MTC病人生化治愈率，減少復(fù)發(fā)。

三、MTC頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃范圍的評估

各指南對MTC頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃(lateral neck dissection，LND)的范圍略有不同。ATA和NCCN指南定義頸側(cè)方范圍為Ⅱ～Ⅴ區(qū)，AAES和BTA指南定義頸側(cè)方范圍為Ⅱa～Ⅴb區(qū)。我國2017年頸側(cè)方淋巴結(jié)清掃專家共識推薦清掃范圍為Ⅱ～Ⅴb區(qū)[17]。

對頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的MTC病人行治療性LND沒有爭議，但是否需要預(yù)防性LND(prophylactic LND，pLND)及pLND的指征仍然存在爭議。推薦pLND的研究認為,MTC易發(fā)生頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中遺漏的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)將導(dǎo)致病人再手術(shù)率增加，并建議使用多種危險因素來判斷是否行pLND[18]。一項納入195例MTC病人的研究顯示，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量與同側(cè)或?qū)?cè)的頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。當(dāng)中央?yún)^(qū)無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、存在1～3枚、4枚或4枚以上轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時，同側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為10.1%、77.0%和98.0%。當(dāng)中央?yún)^(qū)無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、存在1～9枚、0枚或10枚以上轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時，對側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為4.9%、38.0%和77.0%[19]。生化指標如Ctn和癌胚抗原(CEA)也可以作為頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。如Machens等[20]統(tǒng)計300例手術(shù)治療的MTC病人發(fā)現(xiàn)，術(shù)前Ctn>20、50、200和500 ng/L分別是同側(cè)中央?yún)^(qū)及頸側(cè)方、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)頸側(cè)方和上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。而另一項研究對150例MTC病人的術(shù)前CEA分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CEA>4.7、10、30和100 μg/L時，同側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別是20%、27%、67%和88%，對側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別是22%、10%、36%和73%[21]。有研究顯示，腫瘤位于甲狀腺上極和不良的腫瘤特征(腫瘤直徑>1.5 cm、超聲檢查提示腫瘤形態(tài)不規(guī)則、邊緣毛刺樣和被膜侵犯)是頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[22]。但是，也有研究反對進行pLND。紀念斯隆凱瑟琳癌癥中心的研究顯示，對89例頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性且術(shù)前Ctn >200 ng/L的MTC病人，根據(jù)是否行常規(guī)頸側(cè)方清掃分為清掃組和未清掃組并隨訪10年，發(fā)現(xiàn)兩組病人的累計復(fù)發(fā)率、疾病特異性生存率和總體生存率均無差異[23]。該研究認為，在缺少影像學(xué)證據(jù)的情況下，pLND并不能改善MTC病人的預(yù)后。另一項來自挪威的研究顯示，術(shù)前Ctn變化與腫瘤分期和頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，Ctn不是預(yù)測是否行pLND的最佳指標[24]。

根據(jù)現(xiàn)有的研究，各國指南均未推薦對所有的MTC行pLND，但都指出可根據(jù)相關(guān)危險因素對pLND實行個體化應(yīng)用。ATA指南指出，依據(jù)Ctn水平?jīng)Q定pLND并未達成共識，但影像學(xué)檢查提示同側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且血清Ctn>200 ng/L時可考慮行對側(cè)pLND。NCCN指南推薦對腫瘤直徑≥1 cm或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的病人，可考慮行同側(cè)pLND。BTA指南推薦，當(dāng)存在廣泛中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可考慮對同側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)行pLND；當(dāng)無中央?yún)^(qū)和同側(cè)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時，不推薦對對側(cè)頸側(cè)方行pLND。日本指南則推薦根據(jù)血清 Ctn水平和預(yù)后因素(如年齡、腫瘤直徑、腺外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)決定是否行同側(cè)或?qū)?cè)pLND。我國共識推薦大多數(shù)頸側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的MTC病人無需行pLND，但仍需結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負荷等因素綜合考慮。

綜上所述，全甲狀腺切除作為MTC原發(fā)灶主要的手術(shù)方式已被廣泛接受。但對局限在一側(cè)腺葉內(nèi)的SMTC，腺葉及峽部切除已在日本及我國部分中心開始應(yīng)用。雙側(cè)常規(guī)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及治療性LND被國內(nèi)外大多數(shù)指南所推薦。pLND的指征仍有爭議，應(yīng)根據(jù)相關(guān)危險因素個體化應(yīng)用。