王一

(國(guó)藥控股星鯊制藥(廈門(mén))有限公司 福建廈門(mén) 361021)

隨著生產(chǎn)技術(shù)的提高和制備工藝的完善，軟膠囊在國(guó)內(nèi)外發(fā)展前景廣闊[1]。與其他固體劑型相比，軟膠囊具有生物利用度高、密封性好、外型美觀、適用于多種用途等特點(diǎn)[2]。膠囊工藝流程為內(nèi)容物配制、膠液煮制、制丸、干燥、洗丸、揀丸、包裝[3]。其產(chǎn)品的穩(wěn)定性不僅取決軟膠囊在制丸過(guò)程的穩(wěn)定性。膠液的煮制，俗稱(chēng)化膠，是保證軟膠囊劑品質(zhì)的關(guān)鍵步驟[1-4]。隨著軟膠囊化膠設(shè)備及工藝的不斷更新，化膠系統(tǒng)已轉(zhuǎn)變?yōu)槿詣?dòng)的一鍵化膠模式。該研究對(duì)化膠系統(tǒng)的硬件設(shè)備更新，同時(shí)展開(kāi)試驗(yàn)對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行摸索，形成適用于企業(yè)需求的系統(tǒng)與工藝參數(shù)。

1 試驗(yàn)設(shè)備、儀器與材料

（1）設(shè)備與儀器：HJ-800B 型化膠罐（浙江天富科技有限公司）；TFHJG-1500L-Q型化膠罐（浙江天富科技有限公司）；DV-1旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)（上海群昶科學(xué)儀器有限公司）；HB43-S鹵素水分測(cè)定儀（梅特勒托利多測(cè)量技術(shù)有限公司）。

（2）試驗(yàn)材料：膠囊用明膠（普邦明膠黑龍江有限公司）、甘油（湖南爾康制藥股份有限公司）、純化水。

2 試驗(yàn)方法

2.1 原有化膠系統(tǒng)的改造

原有化膠系統(tǒng)為半自動(dòng)模式，設(shè)備改造后優(yōu)化了6個(gè)操作模塊，改造前后對(duì)比見(jiàn)表1。

表1 化膠系統(tǒng)改造前后對(duì)比表

2.2 優(yōu)化改進(jìn)方面簡(jiǎn)述

2.2.1 控制系統(tǒng)方面

傳統(tǒng)電箱式控制操作界面簡(jiǎn)單，但已經(jīng)不滿足于現(xiàn)代化藥廠的需求。PLC 技術(shù)便于工操作，還具有非常好的抗干擾功能[5]，可降低設(shè)備故障率，對(duì)執(zhí)行機(jī)構(gòu)具有自我診斷及顯示功能?；z過(guò)程中各類(lèi)參數(shù)可記錄于PLC中，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)可追溯性，更加符合藥廠生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。PLC系統(tǒng)按照工藝要求對(duì)化膠罐內(nèi)溫度、真空度、投料節(jié)點(diǎn)、投料順序及重量、抽真空時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速、罐內(nèi)壓力等進(jìn)行參數(shù)錄入及全面的控制。并可將配方及參數(shù)存儲(chǔ)于數(shù)據(jù)庫(kù)中，固化工藝參數(shù)及流程，避免人為錯(cuò)誤干擾?？舍槍?duì)不同品種的工藝需求隨時(shí)調(diào)用，更加簡(jiǎn)單高效。

2.2.2 上料系統(tǒng)方面

傳統(tǒng)上料需人工將物料轉(zhuǎn)移至吊裝平臺(tái)，由吊裝機(jī)將甘油、明膠等物料上升至操作平臺(tái)后，人工通過(guò)投料口分別將物料逐次投入化膠罐，需要大量的人力資源及時(shí)間資源，且缺少準(zhǔn)確性。全自動(dòng)化膠系統(tǒng)，可以調(diào)取配方自動(dòng)識(shí)別物料順序及投料量，通過(guò)抽真空方式自動(dòng)吸料。

2.2.3 稱(chēng)重系統(tǒng)方面

傳統(tǒng)上料系統(tǒng)為人工將物料放置于地磅稱(chēng)重。全自動(dòng)化膠系統(tǒng)自動(dòng)稱(chēng)量各物料用量，完成全部溶配任務(wù)，減少操作誤差，確保產(chǎn)品配方投料的一致性。

2.2.4 抽真空過(guò)程

原有方式為人工開(kāi)啟真空閥門(mén)，操作人員通過(guò)視窗觀察膠泡情況，氣泡升至排氣口位置，打開(kāi)排氣閥，膠泡下降后關(guān)閉，如此反復(fù)。全程需人工監(jiān)控，稍有不慎便會(huì)導(dǎo)致管道堵塞。全自動(dòng)系統(tǒng)增加了泡沫感應(yīng)裝置，系統(tǒng)自動(dòng)按照設(shè)定程序進(jìn)入抽真空程序，感應(yīng)到泡沫，排氣閥自動(dòng)開(kāi)啟，泡沫回落，排氣閥關(guān)閉。不需人為監(jiān)控，有效避免管道堵塞情況。

2.2.5 放膠過(guò)程

原有工藝采用120 目過(guò)濾網(wǎng)捆綁于出膠口，人工打開(kāi)放膠閥門(mén)，膠液通過(guò)重力流出。罐內(nèi)殘留量多，放膠速率低。改造后內(nèi)置過(guò)濾網(wǎng)，對(duì)罐內(nèi)密閉空間給予正壓，縮短放料時(shí)間，減少罐內(nèi)膠液殘留。

2.2.6 清潔過(guò)程改進(jìn)

原有清洗步驟需人工進(jìn)行管道拆卸并對(duì)化膠罐進(jìn)行清洗，控制加水量、水溫及清洗次數(shù)。CIP自動(dòng)清洗系統(tǒng)，是目前大型制藥廠常用的清潔方式[6]。其優(yōu)勢(shì)在于，在洗滌過(guò)程中不需要拆卸原有裝置[7]。PLC中固定清洗程序及配方，避免了設(shè)備拆卸過(guò)程中的損耗，固定清潔次數(shù)及時(shí)間等參數(shù)確保清潔效果的重現(xiàn)性。

2.3 工藝參數(shù)篩選與對(duì)比

2.3.1 對(duì)照試驗(yàn)（原有化膠系統(tǒng)及工藝參數(shù)）

使用原有化膠系統(tǒng)及工藝參數(shù)生產(chǎn)三批膠液，測(cè)定其粘度、收率、水分并記錄化膠時(shí)間，觀察膠液溶解狀態(tài)。具體生產(chǎn)工藝流程及參數(shù)如圖1所示。

圖1 化膠工藝流程及參數(shù)

2.3.2 相關(guān)指標(biāo)測(cè)定

（1）粘度測(cè)定：稱(chēng)取膠液200～300 g 放置于500 mL干燥潔凈的不銹鋼杯中，攪拌，待膠液溫度降至（60±1）℃范圍內(nèi)時(shí)放入旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定粘度值。

（2）收率計(jì)算：投入的甘油、明膠及水的重量為總投料量（W1），放出的膠液量為膠液總重量（W2）計(jì)算收率。收率=膠液總重量（W1）/總投料量（W2）×100%。

（3）水分測(cè)定方法：取膠液約3～5 g置于梅特勒-托利多HB43鹵素水分測(cè)定儀中，測(cè)定膠皮水分。

（4）時(shí)間計(jì)算：從投入純化水開(kāi)始計(jì)時(shí)，化膠結(jié)束后，膠液完全放料至儲(chǔ)膠桶后結(jié)束計(jì)時(shí)，計(jì)算所用時(shí)間。

（5）溶解狀態(tài)：目測(cè)化膠罐內(nèi)膠液溶解狀態(tài)。

2.3.3 對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果

三批對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)合長(zhǎng)期生產(chǎn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)需求，生產(chǎn)過(guò)程中膠液的水分要求范圍為（43.0±1.0）%；膠液粘度范圍為16 000～22 000 mPa·s/60≤T<70 ℃，可滿足制丸工序生產(chǎn)要求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明使用原有化膠設(shè)備及工藝參數(shù)生產(chǎn)的三批膠液平均收率96%，平均化膠時(shí)間143 min，且其粘度、水分、膠液溶解狀態(tài)均符合質(zhì)量要求。

表2 對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

2.3.4 正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)篩選全自動(dòng)化膠工藝參數(shù)

軟膠囊化膠工藝中影響膠液質(zhì)量和收率的主要因素有抽真空時(shí)間、抽真空溫度及攪拌速度。粘度可以反應(yīng)膠液質(zhì)量，收率關(guān)系生產(chǎn)成本，本試驗(yàn)選擇粘度及收率為指標(biāo)性成分，采用L9（34）正交試驗(yàn)對(duì)化膠工藝進(jìn)行了考察，優(yōu)選最佳的化膠工藝條件，因素水平見(jiàn)表3。

表3 因素水平表

2.3.5 試驗(yàn)方法

根據(jù)L9（34）正交實(shí)驗(yàn)表完成9 次溶膠試驗(yàn)，根據(jù)“2.3.2 項(xiàng)下膠液粘度及收率的測(cè)定方法”計(jì)算相關(guān)指標(biāo)，確定最佳實(shí)驗(yàn)方案。

2.3.6 正交試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果如圖2 所示，方差分析結(jié)果如表4、表5所示。

表4 粘度方差分析表

表5 收率方差分析表

圖2 正交實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果圖

從膠液粘度的方差分析結(jié)果可知：A 因素即溶膠時(shí)間對(duì)指標(biāo)性成分的影響具有顯著性差異，通過(guò)極差分析可知A>B>C。方差分析與極差分析結(jié)果一致。通過(guò)表3進(jìn)行直觀分析A因素中A2>A3>A1，B因素中B1>B2>B3，C因素C1>C3>C2。

從膠液收率的方差分析結(jié)果可知：三因素對(duì)膠液收率均不具有顯著性影響，通過(guò)極差分析可知B>C>A。通過(guò)表3 進(jìn)行直觀分析A 因素中A2>A3>A1，B 因素中B3>B1>B2，C因素C1>C2>C3。

綜合正交試驗(yàn)結(jié)果及方差分析結(jié)果，抽真空時(shí)間對(duì)膠液粘度具有顯著性影響因此選擇A2，即抽真空25 min；B 因素對(duì)收率及粘度均不具有顯著性影響，但對(duì)收率是較大的影響因素，因此選擇B3；通過(guò)直觀分析考查粘度及收率C1 均為為較好的實(shí)驗(yàn)條件；在實(shí)際生產(chǎn)中也要考慮提取效率、能耗、生產(chǎn)成本等多因素，最終確定A2B3C1為最佳的化膠條件，即抽真空溫度70 ℃，抽真空時(shí)間25 min，攪拌速度30 r/min。

2.3.7 重現(xiàn)性試驗(yàn)

按正交試驗(yàn)確定的最佳實(shí)驗(yàn)參數(shù)生產(chǎn)5 批膠液，并考察膠液粘度、收率、水分情況、化膠時(shí)間及膠液溶解狀態(tài)。重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果如表6所示。重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果表明，優(yōu)化后的系統(tǒng)及參數(shù)所生產(chǎn)的膠液各指標(biāo)均較穩(wěn)定，水分及溶解狀態(tài)符合生產(chǎn)需求。說(shuō)明以此系統(tǒng)及參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)具有良好的重現(xiàn)性。

表6 重現(xiàn)性試驗(yàn)結(jié)果表

2.3.8 優(yōu)化前后膠液情況對(duì)比

膠液粘度與膠丸質(zhì)量成正相關(guān)影響，優(yōu)化后生產(chǎn)的膠液粘度符合生產(chǎn)需求，且粘度有所提升。同時(shí)放料后減少罐內(nèi)膠液的殘留，并固化抽真空時(shí)間，化膠收率增加了2.1%，具體如表7 所示。化膠時(shí)間節(jié)省42 min/罐。有效節(jié)約了生產(chǎn)及人工成本。優(yōu)化后的膠液水分及溶解狀態(tài)均滿足生產(chǎn)需求。

表7 原有化膠系統(tǒng)及工藝參數(shù)與優(yōu)化后對(duì)比結(jié)果表

3 結(jié)果與討論

該研究通過(guò)對(duì)軟膠囊化膠控制系統(tǒng)模塊的改造同時(shí)優(yōu)化了工藝參數(shù)，改造后的系統(tǒng)及參數(shù)穩(wěn)定性好、重現(xiàn)性高，能夠有效縮短化膠工序所用時(shí)間，提升了生產(chǎn)自動(dòng)化水平，提高生產(chǎn)效率,節(jié)約了企業(yè)生產(chǎn)成本，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。優(yōu)化后的化膠系統(tǒng)及工藝可以良好的替代原有系統(tǒng)及工藝。

軟膠囊的有效性取決于其進(jìn)入體內(nèi)是否能夠及時(shí)崩解，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)軟膠囊隨存放期延長(zhǎng)，其崩解時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)。這是由于明膠的交聯(lián)化反應(yīng)引起的老化。國(guó)外已有其他材料代替明膠作為囊殼的主要成分[8]。但我國(guó)仍然以明膠作為囊殼的主要生產(chǎn)原料，無(wú)法避免交聯(lián)化反應(yīng)的發(fā)生。因此，摸索適宜的化膠工藝及參數(shù)進(jìn)行囊殼的制備十分具有必要性，該研究具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。