趙嘉軒 高 靜 伊麗努爾·阿德爾江 樊慧敏

新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830011

糖尿病及其并發(fā)癥是一類能夠增加死亡風險的嚴重慢性疾病。據(jù)預測，2030 年將有5.78 億人患有糖尿病，2045 年將增加51%（7 億）[1]。隨著糖尿病病程的延長，最終出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥，較為常見的是糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）[2]。研究表明，一些標志物如非白蛋白尿可作為DKD 早期篩查指標的補充指標[3]，N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶是腎小管溶酶體損傷的標志[4]，足細胞及其相關分子有助于糖尿病腎臟損害早期診斷[5]，白脂素與DKD 早期相關[6]，腫瘤壞死因子受體1、腫瘤壞死因子受體2 能夠預測DKD 的進程[7]。但是關于DKD 的診斷仍然缺乏特異性標志物。2012 年，Ussar 等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪細胞可合成Glypican-4，并將其定義為脂肪因子。Glypican-4 是一種胰島素增敏劑[9]，與體重指數(shù)（body mass index，BMI）、胰島素抵抗相關。研究表明，胰島素抵抗肥胖人群的Glypican-4 水平是年齡、性別和BMI 匹配的胰島素敏感者的兩倍[10]，且在腎功能不全患者中血清Glypican-4 因子水平較高[11]。故本研究探討Glypican-4 因子對DKD 影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年9 月至2021 年4 月新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科診治的128 例肥胖2 型糖尿病患者。納入標準：①2 型糖尿??；②年齡18～65 歲；③BMI≥28 kg/m2；④尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatinine ratio，UACR）≥30 mg/g且估算腎小球濾過率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）。排除標準：①eGFR 迅速下降；②尿白蛋白迅速增加或出現(xiàn)腎病綜合征；③患原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球疾病或其他系統(tǒng)性疾?。虎芎喜⑻悄虿⊥Y酸中毒。依據(jù)《中國糖尿病腎臟病防治臨床指南》[12]將患者分為糖尿病組及DKD 組。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核通過（XYDWFYLSH-2022-001）。

1.2 研究方法

收集受試者姓名、性別、年齡、BMI、糖尿病病程等一般資料，采集外周靜脈血檢測空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、eGFR、UACR、尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法定量測定Glypican-4 因子水平，試劑盒購于武漢云克隆科技股份有限公司檢測中心（SEA998Hu）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用logistic 回歸分析。各指標與UACR、eGFR的相關性采用Spearman 相關系數(shù)。Glypican-4 因子對DKD 的診斷價值采用受試者操作特征曲線。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、BMI、腰圍、BUN、AST、ALT、HDL、TC、LDL、尿酸比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。兩組高血壓、病程、MAU、eGFR、UACR、Scr、TG、HBA1c、FBG、2hPG、Glypican-4 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的單因素及多因素分析

將“2.1”中差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量為因變量[賦值：高血壓（0=無，1=有），其余均為連續(xù)變量原值帶入]，肥胖2 型糖尿病患者是否合并DKD為自變量（0=否，是=1）進行l(wèi)ogistic 回歸分析。結果顯示，Glypican-4、FBG、2hPG、病程、高血壓、TG 是肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的影響因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的單因素及多因素分析

2.3 各指標與UACR、eGFR 的相關性分析

將“2.1”中差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量與UACR、eGFR 進行相關性分析，結果顯示，Glypican-4、HBA1c、FBG、2hPG、病程、高血壓、TG 與UACR呈正相關（r ＞0，P ＜0.05），與eGFR 呈負相關（r ＜0，P ＜0.05）。見表3。

表3 各指標與UACR、eGFR 的相關性分析

2.4 Glypican-4 對肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的檢驗效能

Glypican-4 對肥胖2 型糖尿病患者合并DKD 的截斷值為0.76 ng/ml，曲線下面積為0.693（95%CI：0.600～0.786），敏感度為69.0%，特異度 為65.7%。見圖1。

圖1 Glypican-4 對肥胖2 型糖尿病患者合并糖尿病腎臟疾病的受試者操作特征曲線

3 討論

DKD 是發(fā)達國家終末期腎病的主要原因[13-14]，早期治療可以延緩其發(fā)展[15]，DKD 累及全腎，可使腎小球、腎小管改變，出入球小動脈玻璃樣變[16]，導致腎小球損傷、腎小管損傷、炎癥反應和氧化應激[17]。研究顯示，并發(fā)DKD 危險因素有年齡、高血糖、高血壓、肥胖、病程、血脂異常[18-20]。

目前將UACR、eGFR 作為DKD 分期的診斷標準和評估指標。劉競爭等[21]發(fā)現(xiàn)，UACR 在人體內(nèi)相對穩(wěn)定，單次晨尿檢測UACR 的方法更簡單、快捷。eGFR 測量比GFR 方便，亦能反映腎功能。Wang 等[22]研究表明，UACR 與腎小管損傷的風險增加有關，尤其是在基線ACR＞63.10 mg/g 的2 型糖尿病患者。Cha等[11]評估了脂肪因子和各種代謝參數(shù)與微血管和大血管并發(fā)癥的關系。嚴重腎功能不全患者血漿Glypican-4 水平較高，與eGFR 呈負相關，與UACR 呈正相關。本研究結果與其相符。

Glypican-4 與肥胖和胰島素抵抗相關，被糖基化磷脂酰肌醇特異性磷脂酶D1（recombinant glycosylphosphatidylinositol specific phospholipase D1，GPLD1）在糖基化磷脂酰肌醇的錨定位點上切割，然后釋放到細胞外環(huán)境中，發(fā)揮其作用[23]。血清GPLD1 水平隨血糖變化[24]，血糖升高時，血清GPLD1 水平升高，會裂解更多的Glypican-4。刺激內(nèi)皮細胞會使肥胖人群中脂肪細胞肥大增殖導致更多的游離脂肪酸和Glypican-4 釋放，影響胰島素-葡萄糖轉(zhuǎn)運途徑，導致胰島素抵抗的發(fā)生[25]，高水平的Glypican-4 會不斷損傷腎小管，導致腎間質(zhì)纖維化，加之Glypican-4 產(chǎn)生的炎性作用導致DKD 發(fā)生。

Glypican-4 能夠影響胰島素信號通路，釋放到細胞外環(huán)境中持續(xù)存在的慢性炎癥反應導致胰島素抵抗，持續(xù)存在的炎癥反應損害內(nèi)皮細胞，高血糖狀態(tài)使得腎臟代謝葡萄糖增多，導致腎細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運體1活性增強，腎組織胰島素受體數(shù)目、親和力增加。Glypican-4、胰島素樣生長因子1 等相關損傷介質(zhì)產(chǎn)生過多，使得更多的葡萄糖進入細胞內(nèi)。多元醇途徑活化，二酰甘油-蛋白激酶C 途徑激活。腎小球毛細血管基底膜、系膜基質(zhì)不斷增寬，導致DKD 的形成。本研究對臨床有指導意義，當檢測肥胖2 型糖尿病患者Glypican-4 水平較高時，需要積極評估腎功能惡化的危險因素，調(diào)整用藥劑量，及時干預，防止并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，血清Glypican-4 與UACR 呈正相關，與eGFR 呈負相關。Glypican-4 是DKD 的危險因素，對DKD 的診斷存在價值。