顧 恬 趙 麗 鄧 霞 楊 玲 袁國躍

▲江蘇大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇鎮(zhèn)江 212001

Gremlin 最早在暴露于高糖的培養(yǎng)系膜細胞中發(fā)現(xiàn)[1]，是骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）拮抗劑[2]，同時也是血管內(nèi)皮生長因子2 受體（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）激動劑[3]，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成員[4-5]。人類Gremlin 1 基因位于染色體15q13-q15，可編碼184 個氨基酸，主要儲存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中[2]，在神經(jīng)元、成纖維細胞、腎系膜細胞、大腦等組織中均有表達，參與了胚胎的形成、發(fā)育及分化，代謝性疾病，骨關(guān)節(jié)炎[5-6]，腫瘤[7]等疾病的發(fā)生與發(fā)展。本文針對Gremlin 1 在糖脂代謝及相關(guān)疾病的研究進展進行綜述。

1 Gremlin 1 在糖脂代謝中的作用

1.1 抑制白色脂肪細胞（white adipocytes，WAT）棕色化

WAT 用于儲存能量，可分泌多種激素和細胞因子，而棕色脂肪細胞（brown adipocytes，BAT）用于消耗脂質(zhì)，產(chǎn)生熱量，有非常高的葡萄糖攝取率[8]。長期的能量攝入和消耗不平衡可引起肥胖，而BAT 的激活會增加能量消耗，且其活性與體重指數(shù)和脂肪量呈負相關(guān)。因此，通過誘導(dǎo)體內(nèi)WAT 棕色化可能是改善患者脂肪堆積的有效途徑[9]。

BMP4 由WAT 分泌，在人類脂肪細胞形成和分化中起重要作用[10-11]。BMP4 通過激活Smad、p38 MAPK通路，上調(diào)解偶聯(lián)蛋白-1 表達，激活BAT，促進WAT褐變[12]。UCP1 是分布于線粒體內(nèi)膜上的產(chǎn)熱蛋白，使葡萄糖和脂肪酸分解產(chǎn)生的能量不能轉(zhuǎn)化為三磷酸腺苷，只能轉(zhuǎn)化為熱能，不以脂肪的形式積聚，參與BAT 產(chǎn)熱及能量代謝[13-14]。

研究發(fā)現(xiàn)，在脂肪組織中抑制Gremlin 1 表達可增強BMP4 促進WAT 棕色化[15]；沉默Gremlin 1 可增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ 的轉(zhuǎn)錄激活，從而促進前脂肪細胞棕色化[16-17]，減少能量消耗，促使肥胖的發(fā)生。

1.2 降低胰島素的敏感性

胰島素抵抗和胰島β 細胞分泌的胰島素相對不足是導(dǎo)致2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者血糖水平失衡的重要原因。研究者在T2DM 患者中發(fā)現(xiàn)血清Gremlin 1 水平與反應(yīng)胰島素敏感性的指標如血清脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)；且對糖耐量正常的患者行高胰島素鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪組織中Gremlin 1 的表達與胰島素敏感性呈負相關(guān)[18]，提示Gremlin 1 高表達可能導(dǎo)致胰島素抵抗。蛋白印跡實驗進一步發(fā)現(xiàn)重組Gremlin 1 可抑制AKT 磷酸化，損傷胰島素的作用，產(chǎn)生胰島素抵抗[18]，但具體機制尚不明確，有待后續(xù)研究進一步發(fā)現(xiàn)。

2 Gremlin 1 與糖脂代謝相關(guān)疾病

2.1 Gremlin 1 與肥胖

肥胖是一個全球性的健康問題，也是多種代謝疾病的主要危險因素，根據(jù)體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2為超重、≥30 kg/m2為肥胖的定義，到2030 年超重人群可達21.6 億人，肥胖人群高達11.2 億人[19]。Gremlin 1 在脂肪細胞中高表達，在成熟脂肪細胞和完整脂肪組織中Gremlin 1 的轉(zhuǎn)錄水平與BMP4 的轉(zhuǎn)錄水平呈正相關(guān)，Gremlin 1 分泌增加可導(dǎo)致前脂肪細胞對BMP4 的抵抗[16]，從而調(diào)控BMP4 誘導(dǎo)米色/棕色脂肪形成的能力，其可能是肥胖患者脂肪生成受損的一種分泌性機制。Gremlin 1 mRNA 在脂肪組織中的表達高于肝臟及骨骼肌，且在內(nèi)臟脂肪組織中的表達高于皮下脂肪組織，同時在肥胖人群中表達增加。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清中Gremlin 1 水平發(fā)現(xiàn)，超重、肥胖患者Gremlin 1 水平高于非肥胖人群[18]。此外，Gremlin 1 調(diào)控BMP4 誘導(dǎo)米色/棕色脂肪形成的能力，未來可能作為治療肥胖的靶點。

2.2 Gremlin 1 與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

NAFLD 是指排除過量飲酒和其他明確的可引起肝損傷的因素，以彌漫性肝細胞脂肪變性為病理特征的臨床綜合征。Hedjazifar 等[18]研究表明，Gremlin 1 在皮下、內(nèi)臟脂肪組織和肝臟中轉(zhuǎn)錄激活與NAFLD 活性評分呈正相關(guān)。血清Gremlin 1 水平與肝臟脂肪含量、循環(huán)游離脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和白細胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶呈正相關(guān)；與糖耐量正常合并NAFLD 的患者比較，T2DM 伴非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）患 者 肝 臟Gremlin 1 mRNA 水平顯著升高[18]。以上結(jié)果均提示Gremlin 1 可能參與了NAFLD/NASH 的發(fā)生與發(fā)展，為其治療提供了新的思路。

2.3 Gremlin 1 與T2DM 及其并發(fā)癥

2.3.1 Gremlin 1 與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）DR 是T2DM 引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)元和血-視網(wǎng)膜屏障失調(diào)，是成人致盲的重要原因[20-21]。增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）是DR 發(fā)展過程中最嚴重的程度，其主要臨床特征是視網(wǎng)膜異常新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是光受體的直接功能調(diào)節(jié)劑[21]，在DR 的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。Gremlin 1 可激活VEGFR2，參與調(diào)節(jié)新生血管的生成。Qin 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PDR 組玻璃體內(nèi)Gremlin 1 濃度較正常對照組顯著增加。目前已有抗VEGF 的藥物臨床應(yīng)用于DR，但大部分長期接受抗VEGF 藥物治療的患者似乎有視網(wǎng)膜變薄、視網(wǎng)膜變性的病理特征[22]。因此，未來抗Gremlin 1 藥物可能會成為治療DR 的有效手段。

2.3.2 Gremlin 1 與糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）DN 是DM 的主要微血管并發(fā)癥之一，其主要病理改變包括腎小球增生肥大、基膜增厚及細胞外基質(zhì)沉積，并逐漸進展為腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致終末期腎衰竭，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和壽命。Gremlin 1 在正常人的腎臟中不表達[23]，在腎纖維化疾病中表達升高[24]，在使用高糖處理的人腎小球系膜細胞、DN 大鼠的腎皮質(zhì)[25]、DN患者腎小管上皮細胞[23,26-27]中，Gremlin 1 的表達顯著增高。

Gremlin 1 可以介導(dǎo)高糖培養(yǎng)近端小管上皮細胞表型轉(zhuǎn)變，分泌大量膠原和纖連蛋白，促進間質(zhì)纖維化，使高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細胞增殖，產(chǎn)生大量系膜外基質(zhì)，促進系膜區(qū)擴張，造成腎小球硬化[3]。在早期DN 中，足細胞損傷是引起腎小球性蛋白尿的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，在高糖處理的足細胞中，Gremlin 1 表達增加，沉默Gremlin 1 有效減弱了高糖誘導(dǎo)的足細胞的凋亡[21]。綜上所述，高糖環(huán)境可促進Gremlin 1 的表達，敲減Gremlin 1 可抑制高糖誘導(dǎo)的腎小管間質(zhì)纖維化。Gremlin 1 可激活近端腎小管上皮細胞的VEGFR2[28]及Notch 信號導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)[25]，提示Gremlin/VEGFR2 軸可能是DN 的潛在治療靶點。

2.4 Gremlin 1 與心血管疾病

慢性炎癥會促進動脈粥樣硬化，會影響冠狀動脈疾病的預(yù)后。動脈粥樣硬化是T2DM 大血管并發(fā)癥的發(fā)病基礎(chǔ)。Müller 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵參與者，可介導(dǎo)促炎反應(yīng)，MIF 內(nèi)源性拮抗劑Gremlin 1 通過結(jié)合MIF 抑制泡沫細胞的形成和動脈粥樣硬化的發(fā)展，表明Gremlin 1 在心血管疾病中充當血栓炎癥介質(zhì)。通過靜脈注射Gremlin 1可顯著減少白細胞向小鼠頸動脈的募集，表明Gremlin 1 具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血小板在激活后可釋放Gremlin 1[25,29]，使血液循環(huán)或炎癥部位的Gremlin 1 水平升高，提示Gremlin 1 在炎癥及心血管疾病的發(fā)生中起作用。

在合并急性冠脈綜合征的T2DM 患者中，血漿Gremlin 1 水平較血糖正?；颊唢@著升高，且急性冠脈綜合征患者血漿Gremlin 1/MIF 比率較穩(wěn)定型心絞痛患者升高，同時血管造影證明Gremlin 1/MIF 比率能預(yù)測冠心病及斑塊穩(wěn)定性[30]，提示Gremlin 1 是預(yù)測冠心病的潛在標志物。

3 結(jié)論與展望

Gremlin 1 在人體內(nèi)多種組織中表達，在內(nèi)臟脂肪中表達最高，在肥胖、T2DM、NAFLD 患者中表達較正常人群顯著升高。Gremlin 1 可通過多種途徑影響糖脂代謝，參與多種代謝性疾病的發(fā)生及發(fā)展，Gremlin 1 有望成為治療糖脂代謝疾病的靶點。但由于人體內(nèi)Gremlin 1 水平的檢測不穩(wěn)定，尚未有相應(yīng)的藥物面世，因此，未來仍需進一步探究Gremlin 1 在各種代謝性疾病中的作用機制及檢測方法，探索其在糖脂代謝中的作用。