段 娟 劉萊萊

1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院兒科，北京 100053；2.北京市回民醫(yī)院腎病血液凈化科，北京 100053

兒童脂肪重積聚（adiposity rebound，AR）作為機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵時(shí)期，是可預(yù)測生理成熟的重要指標(biāo)之一[1]；兒童期體脂的急劇增長可能會(huì)反過來導(dǎo)致易感個(gè)體的性早熟[2]，影響整個(gè)青春期的性發(fā)育水平。近年來的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素（leptin）可刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（hypothalamic gonadotropin releasing hormone，GnRH）興奮下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic pituitary gonadal axis，HPGA），調(diào)節(jié)青春期性啟動(dòng)；但不是關(guān)鍵性啟動(dòng)因子[3]。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）則是在細(xì)胞能量代謝和生殖之間的重要控制因素；通過激活PPARγ 觸發(fā)瘦素（leptin）信號可以刺激下丘腦GnRH 興奮HPGA[4]。骨骼作為一種內(nèi)分泌器官，能夠抑制脂肪細(xì)胞形成，脂肪細(xì)胞又可以抑制成骨細(xì)胞的增殖分化，拮抗骨形成[5]。而PPARγ 又是調(diào)節(jié)成脂與成骨分化的關(guān)鍵因子[4]。據(jù)此，探討脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化對青春期性發(fā)育及骨生長的調(diào)控機(jī)制，有助于推進(jìn)該基礎(chǔ)研究和知識結(jié)構(gòu)的深度和廣度，拓展對性發(fā)育及骨代謝的新認(rèn)識。

1 leptin 是脂肪組織向生殖系統(tǒng)發(fā)出的特殊代謝信號

人類青春期生殖系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持受HPGA 的控制[6]。機(jī)體脂肪的不斷迅速堆積是青春期發(fā)育開始的決定性因素；而只有在基本體脂超過機(jī)體的最低生理閾值（17%）時(shí)，才能開始有效觸發(fā)青春期并維持正常月經(jīng)周期，此即臨界體脂理論[7]。脂肪細(xì)胞不但是主要脂類儲(chǔ)存細(xì)胞，更是調(diào)控細(xì)胞能量平衡的主要內(nèi)分泌代謝細(xì)胞。據(jù)此，有研究提出“脂肪-下丘腦-靶器官軸”理論[8]；即除下丘腦-垂體-靶腺軸（腎上腺、甲狀腺、性腺）之外，脂肪組織與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間還有能量代謝平衡的調(diào)節(jié)軸。能量代謝失衡對HPGA 的影響已漸被認(rèn)識。

以往的研究成果指出，leptin 是銜接機(jī)體能量代謝和生殖功能的樞紐；能夠精確感知機(jī)體內(nèi)部的營養(yǎng)狀況和體脂含量，因此推測其在啟動(dòng)GnRH 的加速高頻釋放中可能起著關(guān)鍵作用[9]。leptin 主要由白色脂肪組織所產(chǎn)生；能通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)連接能量動(dòng)態(tài)平衡，繼而作用于HPGA 參與機(jī)體生殖功能的調(diào)節(jié)[10]。同時(shí)，作為反映脂肪組織能量和蓄積狀態(tài)的標(biāo)志，leptin 水平與機(jī)體的總體脂量變化趨勢呈正相關(guān)，在leptin 達(dá)到一定濃度的前提下，HPGA 才能被激發(fā)[11]。然而，又有一些研究提示低水平的leptin 不會(huì)影響性腺發(fā)育或削弱生殖功能[12]。綜上所述，leptin 是青春發(fā)育的關(guān)鍵推動(dòng)者，脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程在性發(fā)育中起重要調(diào)控作用；脂肪組織可能發(fā)生量變或者功能性變化，當(dāng)體重及脂肪儲(chǔ)存達(dá)到某一水平時(shí)，leptin 會(huì)達(dá)到某一閾值并與下丘腦內(nèi)的受體結(jié)合，啟動(dòng)GnRH 脈沖分泌且促進(jìn)其釋放，青春期啟動(dòng)拉開帷幕。leptin 是連接脂肪組織與生殖軸的特殊紐帶和交流信號。

2 PPARγ 是連接能量代謝和生殖之間的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子

脂肪組織主要由白色脂肪細(xì)胞、棕色脂肪細(xì)胞及米色脂肪細(xì)胞組成。根據(jù)其功能和存在位置不同，脂肪組織可分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。出生前后兩種脂肪組織的形成和發(fā)育狀況存在著差異[13]。白色脂肪細(xì)胞主要是儲(chǔ)存體內(nèi)過量的甘油三酯，以維持機(jī)體代謝和活動(dòng)需求；同時(shí)WAT 可以分泌leptin 等脂肪因子及一些炎癥因子來調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝[14]。棕色脂肪細(xì)胞是一種富含線粒體的產(chǎn)熱細(xì)胞，對解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）能特異表達(dá)[15]。米色脂肪細(xì)胞存在于白色脂肪細(xì)胞用于燃燒能量，而當(dāng)機(jī)體受到寒冷刺激、多酚類化合物等影響時(shí)，通過調(diào)控棕色化特異基因使白色脂肪棕色化[14]。機(jī)體脂肪組織通過激活BAT 和誘導(dǎo)WAT 棕色化，來共同維持能量代謝的平衡[16]。

脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程的中心環(huán)節(jié)，包括了細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)的變化和機(jī)體中一些關(guān)鍵特異基因順序的改變，PPARγ 是機(jī)體脂肪細(xì)胞分化過程中最重要且必不可少的一個(gè)調(diào)節(jié)子，始終起著核心作用[17]；是啟動(dòng)人體脂肪細(xì)胞分化的一個(gè)起點(diǎn)[18]。而過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1 α，PGC-1α）在一定條件下可提升棕色脂肪細(xì)胞數(shù)量及棕色脂肪標(biāo)記基因UCP1 表達(dá)增加[19]，促進(jìn)白色脂肪棕色化[20]。同時(shí)，PGC-1α 在調(diào)控卵巢功能活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用[21]，通過調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄因子和氧化應(yīng)激參與卵巢激素的合成與分泌，通過調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞增殖與凋亡功能，進(jìn)而有效影響卵泡發(fā)育和閉鎖。

PPARγ 不僅在下丘腦和垂體中有表達(dá)[22]，人的卵巢中也存在PPARγ 的表達(dá)；且其生物學(xué)活性多樣，調(diào)控卵泡生長發(fā)育及卵母細(xì)胞質(zhì)量，參與卵巢功能及生殖激素的分泌等[23]。有學(xué)者進(jìn)行動(dòng)物研究表明，敲除PPARγ 基因后有1/3 的小鼠出現(xiàn)不孕，另2/3 小鼠出現(xiàn)生殖能力下降[24]。研究結(jié)果提示[25]，PPARγ 可能通過在脂肪組織中的發(fā)揮作用調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝，間接作用于生殖軸，即觸發(fā)leptin 信號進(jìn)而刺激下丘腦GnRH，繼以興奮HPGA 來調(diào)控青春期性發(fā)育和內(nèi)分泌平衡。因此，PPARγ 可能是聯(lián)系能量代謝和生殖軸的“橋梁”[26]；脂肪代謝是調(diào)控生殖的重要路徑。

3 青春期性發(fā)育伴隨骨形成速度加快和脂肪重塑

骨生長開始于孕期，隨后經(jīng)過整個(gè)童年和青春期不斷成長和發(fā)育直到骨骼成熟，這是一個(gè)動(dòng)態(tài)和持續(xù)的過程。與成人階段不同，青春期是人體骨組織分化發(fā)育的第一個(gè)關(guān)鍵生長時(shí)期，骨組織形成的生長速度將明顯快于骨吸收。骨代謝過程通常分為成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收；矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt-related transcription factor 2，Runx2）是促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化的主要因子，是骨發(fā)育和骨形成的主要轉(zhuǎn)錄基因[27]；它還可以通過直接刺激軟骨細(xì)胞成長和對軟骨的血管侵襲，從而間接控制脂肪細(xì)胞的早期生成[28]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，Runx2 也在乳腺和胸腺中表達(dá)；盡管Runx2 對T 細(xì)胞的發(fā)育而言不是必需的，但對促進(jìn)乳腺發(fā)育卻是必需的[29]。

眾所周知，雌激素在機(jī)體的骨骼新陳代謝中起著舉足輕重的作用。在正常生理情況下，雌激素能夠調(diào)控各種生物信號通路以維護(hù)成骨細(xì)胞免于凋亡，從而促進(jìn)其正常生長、成熟和礦化以長期維持骨形成[30]。有研究也提示，雌激素不但能有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞壞死，而且能抑制成骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而從整體層面上有效促進(jìn)骨質(zhì)生成[31]；破骨細(xì)胞也能產(chǎn)生雌激素受體，雌激素與Runx2 相互作用，促進(jìn)Runx2 的表達(dá)和活性。然而，雌激素對生長的調(diào)節(jié)具有雙重性，小劑量雌激素具有促進(jìn)生長的作用，大劑量雌激素則表現(xiàn)為抑制生長，促進(jìn)骺軟骨的閉合[32]。

近些年的研究也證明骨骼和脂肪一樣，也屬于內(nèi)分泌器官。在各種脂肪激素/因子的雙重作用影響下，骨骼器官直接影響了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化能力及成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的正常功能，是人體動(dòng)態(tài)維持全身骨代謝平衡的一個(gè)重要途徑，這種動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)也可以反饋到脂肪組織[33]。PPARγ 在調(diào)節(jié)成脂與成骨分化中起關(guān)鍵作用。敲除PPARγ 脂肪分化能力將無法實(shí)現(xiàn)，但同時(shí)PPARγ 也可以顯著抑制Runx2 蛋白的表達(dá)，從而抑制骨鈣素的生物合成，抑制成骨細(xì)胞的分化，并拮抗骨形成[34]。PPARγ 的過表達(dá)將導(dǎo)致Runx2 表達(dá)的同步下降。PGC-1α 還可以直接有效地影響成骨細(xì)胞的分化和生長，從而阻止破骨細(xì)胞的產(chǎn)生，并促進(jìn)成骨細(xì)胞參與的骨基質(zhì)礦化[35]。

越來越多臨床資料還發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童和青少年體內(nèi)的激素水平、脂質(zhì)代謝等會(huì)引發(fā)性早熟[36]，脂肪的積累也會(huì)影響骨骼的發(fā)育[37]。提示脂肪細(xì)胞在骨髓腔內(nèi)的堆積會(huì)直接抑制成骨細(xì)胞的生長、分化和繁殖，并促進(jìn)其凋亡，抑制骨形成，對骨組織的正常新陳代謝產(chǎn)生非常重大的干擾和影響[38]；脂肪組織含量與骨密度呈負(fù)相關(guān)[39]。肥胖可直接改變參與骨細(xì)胞生長、分化和凋亡及調(diào)控骨形成、骨分化和骨吸收等多種信號通路的表達(dá)；進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)的脂肪細(xì)胞分化增加、脂質(zhì)蓄積，成骨細(xì)胞分化減少。

4 總結(jié)與展望

根據(jù)目前的已知理論，脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是調(diào)控青春期性發(fā)育及骨生長的一項(xiàng)重要調(diào)節(jié)機(jī)制[40]；通過PPARγ 調(diào)控白色脂肪褐色化和Runx2 表達(dá)，可以有效刺激下丘腦GnRH 興奮HPGA 啟動(dòng)性發(fā)育、影響青春期的骨生長；這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“脂肪-下丘腦-性腺軸”“垂體-骨軸”的研究熱點(diǎn)相一致。隨著生活水平的提高和生活方式的改變，包括現(xiàn)代環(huán)境因素對兒童運(yùn)動(dòng)、飲食結(jié)構(gòu)的深刻影響，性早熟的發(fā)病率及受重視程度持續(xù)上升[41]。目前體重控制對延緩性早熟及骨齡的臨床報(bào)道較多，但基礎(chǔ)研究尚處于起步階段；脂肪細(xì)胞分化與性激素、骨代謝的時(shí)相性變化規(guī)律等都是尚未解決的問題，屬兒童內(nèi)分泌領(lǐng)域探索性很強(qiáng)的前沿內(nèi)容。通過動(dòng)態(tài)分析青春期發(fā)生發(fā)展不同時(shí)段，PPARγ 與PGC-1α、UCP1 等脂肪組織棕色化相關(guān)蛋白及mRNA 的相互作用，以及對骨骼質(zhì)量、微觀結(jié)構(gòu)和Runx2 mRNA 及蛋白表達(dá)的時(shí)相性影響，將有助于揭示脂肪-骨-下丘腦-性激素、性腺多個(gè)層面在青春期性發(fā)育及骨生長的作用機(jī)制，拓展脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)分化調(diào)控兒童性發(fā)育及骨代謝的新認(rèn)識，為臨床多靶點(diǎn)、多途徑干預(yù)兒童性早熟、改善終身高提供新的思路。