唐碧雨，吳建茹，魏芬芳，吳文宇（深圳市藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理研究院，廣東 深圳 518024）

隨著碘對(duì)比劑在心血管疾病診療中應(yīng)用的不斷增多，其引起的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）及危險(xiǎn)性已備受關(guān)注[1]。目前，已有碘對(duì)比劑致死的報(bào)道：15例患者在注射碘對(duì)比劑后死亡，死亡時(shí)間最短的為注射后3 min，最長的為注射后6 d；其中12例因過敏性休克死亡，2例因呼吸心跳停止死亡，1例因呼吸抑制死亡[2]。如何安全有效地使用碘對(duì)比劑，從而最大程度降低其對(duì)患者的傷害，已成為國內(nèi)外專家學(xué)者關(guān)注的重點(diǎn)[3]。本文旨在通過對(duì)深圳市近5年碘對(duì)比劑ADR數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，挖掘其可能的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)并提出對(duì)應(yīng)措施，為減少碘對(duì)比劑的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過廣東省藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管控系統(tǒng)下載深圳市藥品ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)實(shí)際來源為國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)），報(bào)告時(shí)間為2016年1月1日－2020年12月31日?？紤]信息填報(bào)的準(zhǔn)確性、專業(yè)性和可溯源性，本文僅將醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的所有懷疑藥物相關(guān)數(shù)據(jù)作為回顧性研究的資料，剔除重復(fù)報(bào)告和假報(bào)告，結(jié)果共納入49 901份報(bào)告（報(bào)告編碼無重復(fù)）。

1.2 報(bào)告篩選和數(shù)據(jù)整理

將49 901份報(bào)告（其中碘對(duì)比劑報(bào)告1 164份）拆分成65 006份單藥報(bào)告（1份原報(bào)告中可能有多種通用名不同的懷疑藥品，或通用名相同但劑量、批次或者廠家不同的藥品），進(jìn)行重置（即刪除同一份原報(bào)告中通用名相同的單藥報(bào)告）后，獲得報(bào)告62 911份，包含124 196例次ADR。在62 911份單藥報(bào)告中選取懷疑藥品字段為“%碘%”的報(bào)告，通過藥品說明書比對(duì)篩選出2 446例次涉及碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘佛醇、碘比醇、碘克沙醇、碘美普爾7種碘對(duì)比劑的相關(guān)ADR。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集》（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）進(jìn)行“ADR-系統(tǒng)/器官”的一一映射，對(duì)2 446例次ADR進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用Microsoft Excel 2019和SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。數(shù)據(jù)挖掘所使用的非均衡性四格表和4種信號(hào)檢測方法的指標(biāo)及閾值[4－7]見表1、表2。

表1 非均衡性四格表

表2 4種信號(hào)檢測方法的指標(biāo)及閾值

2 結(jié)果

2.1 碘對(duì)比劑ADR涉及的人口特征及轉(zhuǎn)歸概況

在1 164份碘對(duì)比劑相關(guān)ADR報(bào)告中，男性634人（占54.47%），女性530人（占45.53%）；年齡在14歲及以下的14人（占1.20%），15～44歲的405人（占34.79%），45～64歲的547人（46.99%），65及以上的198人（占17.01%）。在1 164份ADR報(bào)告中，與碘普羅胺、碘比醇、碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普爾、碘帕醇相關(guān)的分別有323、1、122、121、196、3、398份，具體占比（占該某碘對(duì)比劑總ADR的比例）及報(bào)告類型見表3。在ADR轉(zhuǎn)歸中，“好轉(zhuǎn)”870人（占74.74%），“痊愈”281人（占24.14%），“未好轉(zhuǎn)”3人（占0.26%），“不詳”10人（占0.86%），無死亡病例。

表3 碘對(duì)比劑ADR報(bào)告的類型[例（%%）]

2.2 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2 446例次ADR經(jīng)映射后共涉及17種系統(tǒng)/器官，臨床表現(xiàn)涉及187種ADR（含WHOART未納入的ADR，其累及系統(tǒng)/器官歸類于“無”），見表4。

表4 碘對(duì)比劑ADR的累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

2.3 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘

由于統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)對(duì)ADR例次計(jì)數(shù)的要求，碘比醇和碘美普爾未被納入數(shù)據(jù)挖掘范圍，因此采用表2中4種信號(hào)檢測方法對(duì)其余5種碘對(duì)比劑累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘。結(jié)果，共檢測出14個(gè)陽性信號(hào)，其中碘帕醇3個(gè)、碘佛醇3個(gè)、碘海醇2個(gè)、碘克沙醇2個(gè)、碘普羅胺4個(gè)，見表5。

表5 5個(gè)碘對(duì)比劑ADR累及系統(tǒng)/器官的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘結(jié)果

4種數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)碘對(duì)比劑涉及具體ADR名稱進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，共檢測出32個(gè)陽性信號(hào)，其中碘帕醇11個(gè)、碘克沙醇4個(gè)、碘海醇7個(gè)、碘佛醇3個(gè)、碘普羅胺7個(gè)，見表6。

3 討論

根據(jù)《碘對(duì)比劑血管造影應(yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識(shí)》對(duì)碘對(duì)比劑ADR的描述[1]，結(jié)合表4～表6可以看出，皮疹、瘙癢等皮膚及其附件損害類ADR是碘對(duì)比劑最主要的ADR，也是其主要陽性信號(hào)。有研究表明，腫瘤病史是碘對(duì)比劑相關(guān)皮膚ADR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且其中呼吸循環(huán)系統(tǒng)腫瘤患者較其他系統(tǒng)腫瘤患者更易發(fā)生碘對(duì)比劑相關(guān)皮膚ADR[8]。1 164份碘對(duì)比劑ADR報(bào)告中，有106份明確告知了腫瘤病史（多數(shù)報(bào)告未說明患者疾病史），其中發(fā)生皮膚ADR的報(bào)告有67份，與文獻(xiàn)[8]研究相符合。

表6 碘對(duì)比劑具體ADR風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的挖掘結(jié)果

除皮膚反應(yīng)外，碘對(duì)比劑還可能導(dǎo)致使用后急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）[9]。本研究數(shù)據(jù)中PC-AKI相關(guān)的ADR報(bào)告為16份（嚴(yán)重的ADR占比為50%，遠(yuǎn)高于整體嚴(yán)重的ADR占比），其中60歲以上人群的占比為81.25%，15份報(bào)告中患者患有心血管疾病，這些因素均是文獻(xiàn)[9]所述PC-AKI危險(xiǎn)因素。由于碘對(duì)比劑血管內(nèi)給藥后PC-AKI發(fā)作可能導(dǎo)致二甲雙胍在體內(nèi)蓄積[9]，故在碘對(duì)比劑給藥前后，需評(píng)估患者腎功能等基礎(chǔ)情況，以決定是否需要減少或停止二甲雙胍的使用。院內(nèi)發(fā)生PC-AKI會(huì)增加患者發(fā)生嚴(yán)重非腎性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，延長患者住院時(shí)間[10]，尤其是對(duì)腎功能受損患者或是身體功能衰退的老年患者，發(fā)生PC-AKI會(huì)增加其住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。

因此，本研究綜合所得數(shù)據(jù)和既往文獻(xiàn)，針對(duì)臨床碘對(duì)比劑的使用，提出如下建議：（1）在使用之前收集患者的危險(xiǎn)因素信息，如年齡、腎功能、病史、住院時(shí)間等[8]，綜合分析評(píng)估碘對(duì)比劑使用的風(fēng)險(xiǎn)-獲益，以決定是否需要進(jìn)行提前干預(yù)，如水化、預(yù)防用藥、控制用藥等。既往疾病史常見于患有哮喘病、過敏、心臟疾病、腎病等癥狀的患者，臨床上存在脫水、血液疾病等癥狀的患者也會(huì)發(fā)生碘對(duì)比劑ADR；此外，當(dāng)患者在臨床治療中長期服用β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥和白細(xì)胞介素2抑制劑等藥物時(shí)，也會(huì)發(fā)生碘對(duì)比劑ADR[11]。（2）為預(yù)防患者出現(xiàn)碘對(duì)比劑ADR，建議對(duì)患者進(jìn)行碘對(duì)比劑檢測，常見的檢測方法包括靜脈注射試驗(yàn)方法、皮內(nèi)試驗(yàn)方法、結(jié)膜試驗(yàn)方法等[11]。因單檢測結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性，故檢測結(jié)果不可作為絕對(duì)的用藥依據(jù)。（3）建議選擇非離子型碘對(duì)比劑和配備恒溫箱。大量研究表明，非離子型碘對(duì)比劑變態(tài)反應(yīng)的總發(fā)生率及嚴(yán)重ADR的發(fā)生率均低于離子型碘對(duì)比劑，前者安全性更高[12]。高碘濃度次高滲碘對(duì)比劑（碘帕醇、碘普羅胺、碘海醇、碘佛醇等）應(yīng)加熱至37℃左右再使用，嚴(yán)格控制推注劑量和速率[13]。（4）建議選擇留置針或耐高壓注射型雙腔外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central catheters）針頭作為輸注工具，減少碘對(duì)比劑血管外滲等ADR的發(fā)生[3]。（5）建議臨床積累真實(shí)世界中與碘對(duì)比劑使用有關(guān)的ADR，記錄典型和罕見ADR患者用藥情況、病史和體征，形成簡易知識(shí)圖譜，作為對(duì)藥品說明書的補(bǔ)充，供后續(xù)碘對(duì)比劑使用參考。鑒于碘對(duì)比劑ADR的遲發(fā)性，臨床要在使用前后做好患者教育工作，穩(wěn)定患者情緒，可在影像檢查完畢留觀無問題后定時(shí)電話回訪患者是否出現(xiàn)遲發(fā)ADR。（6）臨床工作人員在上報(bào)藥品ADR時(shí)，需遵循“可疑即報(bào)”的原則，明確患者病史、聯(lián)合用藥、既往過敏史等信息，以便更全面地分析藥品安全數(shù)據(jù)。

本研究的不足之處包括：研究數(shù)據(jù)較為局限，未獲取碘對(duì)比劑的使用人數(shù)，無法計(jì)算ADR發(fā)生率，無法用數(shù)據(jù)驗(yàn)證年齡和劑量是否為碘對(duì)比劑ADR的危險(xiǎn)因素；樣本量較小，無法用數(shù)據(jù)驗(yàn)證短時(shí)間重復(fù)注射是否為PC-AKI的危險(xiǎn)因素，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。