李東炫，茍靜惠，秦春夢(mèng)，2，董杰，杜倩#a，劉松青#b（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥劑科，重慶 4020；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是白血病的常見(jiàn)類型，是前體B、T或成熟B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性異常增殖所致的惡性腫瘤性疾病[1]。統(tǒng)計(jì)顯示，2014－2018年美國(guó)ALL的發(fā)生率為1.8/10萬(wàn)，死亡率為0.4/10萬(wàn)[2]。目前，ALL治療主要分為誘導(dǎo)、鞏固、強(qiáng)化和長(zhǎng)期維持4個(gè)階段，而門冬酰胺酶（asparaginase，Asp）聯(lián)合其他化療藥物組成了貫穿誘導(dǎo)、鞏固、強(qiáng)化3個(gè)階段的一線化療方案[3]。門冬酰胺是一種細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖所需的氨基酸。正常細(xì)胞可以自身合成，但白血病細(xì)胞只能通過(guò)外源性攝取門冬酰胺來(lái)維持細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖。利用此特點(diǎn)，Asp耗竭血清中的門冬酰胺，使白血病細(xì)胞外源性攝取門冬酰胺受阻，從而發(fā)揮特異性抗腫瘤作用[4－5]。

培門冬酶（pegaspargase，PEG-Asp）是聚乙二醇與大腸桿菌來(lái)源的左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase，L-Asp）共價(jià)結(jié)合后得到的長(zhǎng)效脂質(zhì)體制劑。其降低了L-Asp的免疫原性，且半衰期較L-Asp明顯延長(zhǎng)，可發(fā)揮長(zhǎng)效抗腫瘤作用[4]。PEG-Asp的常見(jiàn)不良反應(yīng)與L-Asp相似，值得注意的臨床毒性包括血栓形成、超敏和靜默失活、肝毒性、急性胰腺炎和高甘油三酯血癥等[5]。其中，急性胰腺炎是L-Asp和PEG-Asp嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，可產(chǎn)生致死性后果。

藥物性胰腺炎（drug-induced pancreatitis，DIP）是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物或機(jī)體特異質(zhì)反應(yīng)致超敏反應(yīng)而造成的胰腺損傷[6]。DIP發(fā)生率較其他藥源性疾病更低，常采用排除性診斷，但不易識(shí)別，易被漏診、誤診。Asp相關(guān)制劑是一類可導(dǎo)致DIP的藥物，最早獲批用于兒童群體ALL治療。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于門冬酰胺酶相關(guān)急性胰腺炎（asparaginase-associated pancreatitis，AAP）研究的報(bào)道對(duì)象多為兒童，成人較為少見(jiàn)，且均為個(gè)案報(bào)道。本研究擬描述1例50歲女性ALL患者單劑量使用PEG-Asp后出現(xiàn)急性胰腺炎伴發(fā)糖尿病酮癥酸中毒、肝損傷的病例，并檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于AAP的案例報(bào)道，整理、分析AAP的臨床特點(diǎn)，同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為醫(yī)務(wù)工作者及時(shí)識(shí)別AAP提供經(jīng)驗(yàn)。

1 PEG-Asp致急性胰腺炎的病例分析

1.1 病例資料

患者女，50歲，身高163 cm，體質(zhì)量62 kg，因“發(fā)熱、白細(xì)胞減少”于2021年8月22日入院，既往無(wú)膽結(jié)石、酗酒、高脂血癥、糖尿病、自身免疫性疾病、胰腺癌、腹部外傷疾病史。入院后臨床醫(yī)師考慮患者為“可疑血液系統(tǒng)相關(guān)疾病”，完善骨髓穿刺術(shù)，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示：ALL L3型。2021年8月25日，患者計(jì)劃開(kāi)始使用VDLP方案進(jìn)行誘導(dǎo)治療，根據(jù)患者體表面積設(shè)計(jì)具體化療方案如下：長(zhǎng)春地辛4 mg靜脈推注（d2，9，16，23），多柔比星脂質(zhì)體40 mg（d2）、20 mg（d16）靜脈滴注，PEG-Asp 3 750 U 肌內(nèi)注射（d3，17），地塞米松15 mg靜脈滴注（d1～15）。誘導(dǎo)治療前，患者腹部彩超未提示肝膽胰器官系統(tǒng)異常，同時(shí)血糖正常。2021年8月30日，患者出現(xiàn)持續(xù)惡心、嘔吐和腹痛，隨后醫(yī)師連續(xù)3次監(jiān)測(cè)淀粉酶、脂肪酶均未見(jiàn)明顯異常，遂考慮患者惡心、嘔吐、腹痛可能與使用激素導(dǎo)致急性胃黏膜損傷相關(guān)，故給予奧美拉唑、鋁鎂加混懸液進(jìn)行護(hù)胃治療，患者上述癥狀稍好轉(zhuǎn)。2021年9月8日，患者進(jìn)食后出現(xiàn)腹瀉伴有臍周隱痛不適，醫(yī)師考慮急性胃腸炎，給予止瀉治療，并給予頭孢他啶抗感染治療。2021年9月10日復(fù)查脂肪酶為109 U/L（↑），因患者脂肪酶異常，一般情況較差，未按計(jì)劃使用第2劑PEGAsp。1 d后患者病情突發(fā)惡化并逐漸轉(zhuǎn)為嗜睡狀態(tài)，輔助檢查結(jié)果顯示：血清脂肪酶明顯升高（1 105 U/L，↑）；血糖＞38.86 mmol/L（↑），指尖血酮5.3 mmol/L（↑），尿酮體4+，出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒；腹部CT提示：胰頭頭部腫脹，與十二指腸降段分界不清，周圍見(jiàn)絮狀滲出灶，提示胰腺炎。2 d后腹部增強(qiáng)CT顯示相似結(jié)果，并出現(xiàn)胸腔、腹腔、盆腔積液?；谏鲜鰴z查結(jié)果，醫(yī)師考慮診斷急性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒。患者病情惡化后，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，給予禁食、全腸外營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)液、抑酸、抑制胰酶分泌以及抗感染等治療控制急性胰腺炎，同時(shí)持續(xù)泵入胰島素進(jìn)行降糖處理，控制患者糖尿病酮癥酸中毒癥狀。2020年9月15日，患者出現(xiàn)明顯肝損傷：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）224 U/L（↑），谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）135 U/L（↑），總膽紅素（total bilirubin，TBil）139.7 μmol/L（↑），直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）75.5 μmol/L（↑），間接膽紅素（indirect bilirubin，IBil）64.2 μmol/L（↑），谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyl transferase，GGT）83 U/L（↑），堿性磷酸酯酶（alkaline phosphatase，ALP）168 U/L（↑）。

醫(yī)師邀請(qǐng)臨床藥師排查導(dǎo)致患者肝損傷的可疑藥物，臨床藥師會(huì)診后懷疑患者肝損傷可能與藥物相關(guān)，結(jié)合文獻(xiàn)與患者病情演變，考慮為PEG-Asp誘發(fā)DIP伴發(fā)肝損傷，建議給予保肝藥物對(duì)癥處理，同時(shí)繼續(xù)治療胰腺炎及糖尿病酮癥酸中毒，并永久停用PEG-Asp。2021年9月20日，患者胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒和肝損傷癥狀與相關(guān)指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，逐漸開(kāi)始恢復(fù)正常飲食。2021年9月27日，患者整體病情好轉(zhuǎn)出院。該患者使用PEG-Asp化療后出現(xiàn)急性胰腺炎，為避免繼續(xù)化療加重患者病情，本次住院期間未再繼續(xù)VDLP方案化療。臨床藥師繼續(xù)隨訪患者，患者后續(xù)治療永久停用PEGAsp，使用長(zhǎng)春地辛+多柔比星脂質(zhì)體+地塞米松方案（VDP）進(jìn)行2個(gè)周期的化療，未再出現(xiàn)胰腺炎癥狀。

1.2 急性胰腺炎與PEG-Asp的相關(guān)性

該患者入院后診斷為ALL L3型，根據(jù)《2016年中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》給予VDLP方案[7]，開(kāi)始誘導(dǎo)治療。患者單劑量使用PEG-Asp第6天出現(xiàn)持續(xù)惡心、嘔吐、腹痛等消化道癥狀，用藥第16天患者血清脂肪酶明顯升高（高于3倍正常值上限），且腹部影像學(xué)符合胰腺炎表現(xiàn)。該患者急性胰腺炎的發(fā)生與PEG-Asp的使用具有時(shí)間相關(guān)性，而患者既往不存在膽結(jié)石、酗酒、高脂血癥、糖尿病、自身免疫性疾病、胰腺癌、腹部外傷等可能誘發(fā)胰腺炎的疾病史，且發(fā)生急性胰腺炎前腹部影像學(xué)未提示肝膽疾患，排除其他病因?qū)е乱认傺?，可合理懷疑為藥物?dǎo)致本例患者出現(xiàn)急性胰腺炎。患者出現(xiàn)胰腺炎后停用PEG-Asp，經(jīng)治療后胰腺炎好轉(zhuǎn)，后繼續(xù)使用VDP方案進(jìn)行2周期化療，未復(fù)發(fā)胰腺炎，可以基本排除化療方案中的其他化療藥物導(dǎo)致急性胰腺炎的可能。盡管未進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)，但根據(jù)Ponte di Legno毒性工作組AAP診斷標(biāo)準(zhǔn)可以判定PEG-Asp導(dǎo)致本例患者出現(xiàn)AAP[8]。

2 Asp致胰腺炎的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

以“門冬酰胺酶”“培門冬酶”“胰腺炎”為中文關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“asparaginase”“pegaspargase”“pancreatitis”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2022年1月10日，收集AAP相關(guān)病例報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)及隊(duì)列研究類文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取全文信息及非中英文的文獻(xiàn)；（3）不符合Ponte di Legno毒性工作組AAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由2名研究者按排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對(duì)，若遇分歧則通過(guò)咨詢具有高級(jí)職稱的藥學(xué)專家協(xié)助判斷。

2.2 納入患者的主要臨床資料

共檢索到病例報(bào)道類文獻(xiàn)47篇，涉及患者51例。將包括本例臨床病例在內(nèi)共52例患者納入分析。應(yīng)用Excel 2019軟件設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表，匯總文獻(xiàn)中相關(guān)病例信息，包括患者一般情況（性別、年齡、診斷）、Asp劑型、初始癥狀體征、潛伏期、伴隨疾病與AAP的轉(zhuǎn)歸結(jié)局。

2.3 Asp致胰腺炎的不良反應(yīng)特征

2.3.1 患者一般情況 52例患者中，男性29例、女性23例；年齡1～56歲，中位年齡13.5歲；52例患者中成人患者（≥18歲）18例（34.6%）；45例（86.0%）患者使用Asp制劑的適應(yīng)證為ALL。

2.3.2 用藥情況 52例患者中，42例（80.8%）使用LAsp，8例（15.4%）使用PEG-Asp，2例（3.8%）交替使用以上2種制劑。藥物累積劑量大多不詳或信息不全，胰腺炎可以發(fā)生在第1～33次給藥后。Asp制劑均聯(lián)合其他藥物進(jìn)行化療，不存在單獨(dú)使用L-Asp或PEG-Asp的情況。

2.3.3 初始癥狀體征 患者初始癥狀以消化道癥狀為主，52例患者中48例（92.3%）描述了消化道癥狀。其中腹痛45例次、嘔吐25例次、惡心17例次、厭食2例次、腹脹2例次、腹瀉1例次、黃疸1例次、腹部不適1例次。7例（13.5%）患者確診AAP前出現(xiàn)了非消化道癥狀，其中5例提及神經(jīng)系統(tǒng)異常（意識(shí)混亂、癲癇、腦病、昏厥、昏睡），1例出現(xiàn)發(fā)熱，1例出現(xiàn)呼吸困難。

2.3.4 不良反應(yīng)潛伏期 12例患者發(fā)生胰腺炎的潛伏期信息不詳，1例潛伏期＞1年，其余39例患者AAP潛伏期為1～90 d，中位潛伏期為用藥后14 d。根據(jù)年齡分組，成人患者發(fā)生胰腺炎的中位潛伏期為11 d，較兒童（＜18歲）中位潛伏期（16 d）明顯縮短（P＝0.049）。排除交替使用2種制劑的2例患者，剩余的37例患者根據(jù)藥物劑型分組，L-Asp組患者中位潛伏期為12.5 d，PEGAsp組患者中位潛伏期為17 d，PEG-Asp組患者相比于L-Asp組患者雖有潛伏期延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.490）。

2.3.5 伴發(fā)疾病 除胰腺炎外，24例患者（46.2%）出現(xiàn)了伴發(fā)疾病，其中14例伴發(fā)高血糖（7例進(jìn)展為糖尿病酮癥酸中毒），4例伴發(fā)高甘油三酯血癥，4例伴發(fā)凝血功能異常（2例進(jìn)展為彌漫性血管內(nèi)凝血），1例伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，1例伴發(fā)低血糖。

2.3.6 AAP轉(zhuǎn)歸結(jié)局 52例患者中，8例（15.4%）因AAP死亡；10例（19.2%）進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)，其中4例再次出現(xiàn)胰腺炎，并有1例因此死亡。

3 討論

DIP是一種罕見(jiàn)且嚴(yán)重的藥源性疾病，有超過(guò)500種藥物可以導(dǎo)致胰腺炎，約占所有急性胰腺炎病因的2%[9]。DIP發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，目前推測(cè)藥物誘導(dǎo)急性胰腺炎發(fā)生的潛在損傷機(jī)制包括：藥物導(dǎo)致胰腺/膽管收縮、藥物的直接細(xì)胞毒性作用、藥物的代謝效應(yīng)、有毒代謝物或中間體的積累、特異質(zhì)反應(yīng)和/或超敏反應(yīng)[10]。Asp是一類明確能夠?qū)е录毙砸认傺椎乃幬?。研究顯示，AAP發(fā)生可能與門冬酰胺的全身性消耗以及蛋白質(zhì)合成減少的代謝變化相關(guān)[11]。Mukherjee等[12]的研究顯示，過(guò)表達(dá)的胰腺門冬酰胺合成酶可降低L-Asp誘導(dǎo)的胰腺損傷，支持了上述觀點(diǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，年齡較大、Asp制劑類型、較高的ALL風(fēng)險(xiǎn)分層和較高的Asp給藥劑量與AAP的發(fā)展可能相關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[13]。一項(xiàng)針對(duì)兒童ALL的研究表明，LAsp高劑量強(qiáng)度[＞45 000 U/（m2·月）]和患病年齡較大（＞6.8歲）是AAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且L-Asp高劑量強(qiáng)度與AAP發(fā)展密切相關(guān)[14]；L-Asp高劑量強(qiáng)度可能會(huì)短時(shí)間增加體內(nèi)Asp活性。還有研究顯示，患者體內(nèi)Asp活性與AAP發(fā)展相關(guān)，PEG-Asp用藥15 d后測(cè)量患者體內(nèi)Asp活性，其中位值每增加100 U/L則胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比增加1.17（95%置信區(qū)間為0.98～1.41，P＝0.09）[15]。遺傳變異同樣對(duì)Asp制劑治療期間AAP的發(fā)展有影響，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因位點(diǎn)遺傳變異與AAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[15]。

本例ALL患者使用PEG-Asp第17天病情惡化，出現(xiàn)嗜睡狀態(tài)、糖尿病酮癥酸中毒，醫(yī)師根據(jù)脂肪酶水平和腹部影像學(xué)證據(jù)確診為急性胰腺炎。回顧本病例，患者確診急性胰腺炎前曾出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適等消化道癥狀，這可能預(yù)示著AAP的出現(xiàn)，但激素、化療藥物的使用均可能導(dǎo)致消化道癥狀，因此使用消化道癥狀預(yù)測(cè)AAP的發(fā)生缺乏特異性。淀粉酶、脂肪酶常用于診斷急性胰腺炎，醫(yī)師使用胰酶指標(biāo)監(jiān)測(cè)本例患者AAP發(fā)生，但連續(xù)3次監(jiān)測(cè)淀粉酶、脂肪酶未見(jiàn)明顯異常，說(shuō)明胰酶指標(biāo)預(yù)測(cè)AAP效果欠佳。Raja等[16]的研究結(jié)果也顯示，連續(xù)監(jiān)測(cè)胰酶不能夠預(yù)測(cè)AAP的發(fā)生。目前臨床實(shí)踐中仍缺乏可靠的AAP預(yù)測(cè)方法，診斷AAP仍是一種回顧性的判斷，有文獻(xiàn)報(bào)道胰腺相關(guān)蛋白可以作為早期標(biāo)志物預(yù)測(cè)AAP的出現(xiàn)[17]，但仍需要臨床驗(yàn)證。

目前，針對(duì)不同年齡段，尤其是區(qū)分兒童與成人患者AAP潛伏期差異的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本文獻(xiàn)復(fù)習(xí)收集的信息顯示，成人AAP中位潛伏期較兒童明顯縮短（11 d vs.16 d；P＝0.049），而年齡較大是AAP的高危因素，這可能導(dǎo)致成人、兒童潛伏期存在差異。有針對(duì)兒童ALL患者的研究發(fā)現(xiàn)，L-Asp與PEG-Asp致AAP的平均潛伏期有明顯差異：L-Asp為12 d，PEG-Asp為26 d[18]。本文獻(xiàn)回顧亦顯示出了相似的趨勢(shì)（12.5 d vs.17 d；P＝0.490），提示劑型因素可能影響AAP的發(fā)生。本文獻(xiàn)回顧納入包括兒童與成人在內(nèi)的52例患者，AAP的潛伏期跨度極大，從1 d到＞1年不等，中位發(fā)生時(shí)間為14 d。Asp制劑治療ALL貫穿了誘導(dǎo)、鞏固、強(qiáng)化3個(gè)階段，藥物使用各階段均可能出現(xiàn)AAP，甚至個(gè)別病例可在用藥33次后首次發(fā)生，這是造成AAP潛伏期差異極大的主要原因。由此可見(jiàn)，臨床AAP并非僅發(fā)生于首次使用Asp時(shí)，在整個(gè)治療階段都應(yīng)該高度警惕AAP的出現(xiàn)。

本例AAP患者病程中同時(shí)還伴發(fā)了糖尿病酮癥酸中毒與肝損傷。糖尿病酮癥酸中毒與肝損傷是Asp使用過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，也可由急性胰腺炎引起。本文獻(xiàn)回顧納入的52例患者中，其中24例出現(xiàn)了伴發(fā)疾病，如高血糖、糖尿病酮癥酸中毒、高甘油三酯血癥等。伴發(fā)疾病往往不能以“一元論”解釋，且會(huì)使得病情更加復(fù)雜，臨床治療難度提升。對(duì)于出現(xiàn)AAP的患者，臨床應(yīng)該注意對(duì)血糖、血脂、肝功能、凝血功能等指標(biāo)進(jìn)行持續(xù)性監(jiān)測(cè)，及早識(shí)別可能出現(xiàn)的伴發(fā)疾病，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

在本文獻(xiàn)回顧收集的病例中，10例患者嘗試重啟Asp治療，其中4例患者再次發(fā)生胰腺炎，甚至1例因此死亡，說(shuō)明藥物再暴露可能造成嚴(yán)重后果。根據(jù)藥品說(shuō)明書，胰腺炎是PEG-Asp使用的藥物禁忌證，故臨床藥師未建議本例患者再次啟用PEG-Asp。Asp的常見(jiàn)毒性包括肝毒性、胰腺炎、高甘油三酯血癥、血栓形成和超敏反應(yīng)等，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指出大多數(shù)毒性反應(yīng)為暫時(shí)的、非致命的，可繼續(xù)使用Asp，但對(duì)于出現(xiàn)AAP的患者不建議繼續(xù)使用[19]。而一項(xiàng)Ponte di Legno毒性工作組的大型觀察性研究顯示，第2次AAP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與第1次AAP的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，并且不涉及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，Asp的再暴露應(yīng)主要取決于患者對(duì)白血病療效的需求[20]。目前對(duì)于出現(xiàn)AAP后是否可以繼續(xù)使用Asp尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但如果因疾病需要嘗試再次使用，需密切監(jiān)測(cè)患者癥狀，做好患者教育。

綜上所述，Asp是ALL的主要治療藥物之一，而DIP是其嚴(yán)重的、可致命的不良反應(yīng)。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)警惕包括AAP在內(nèi)的Asp相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如患者出現(xiàn)消化道癥狀等應(yīng)考慮AAP發(fā)生的可能，并需加強(qiáng)患者教育和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以保障患者用藥安全。