李 靜，周 曉，宋惠珠，馬紅燕，宮 穎，錢正月（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214023）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱“房顫”）是老年人的常見病、多發(fā)病，可明顯增加缺血性腦卒中等血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)存在血栓高風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者應(yīng)給予華法林或新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）治療[1－2]，但由于我國(guó)房顫患者對(duì)疾病危害的認(rèn)知不足或藥物治療依從性不佳，導(dǎo)致抗凝治療不足，未能有效地降低血栓事件的發(fā)生頻率。再者，抗凝治療是一把“雙刃劍”，即使規(guī)范用藥，也可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命[3－4]。因此，在房顫抗凝治療過(guò)程中，如何降低藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者治療有效性和安全性，具有重要意義。

研究發(fā)現(xiàn)，藥師參與住院患者抗凝管理，通過(guò)查房、醫(yī)囑審核、抗凝效果監(jiān)測(cè)及藥物劑量調(diào)整、患者教育等，可提高抗凝治療的質(zhì)量，使用藥更加安全、有效[5－6]。但靠人工跟進(jìn)的管理模式效率較為低下，無(wú)法滿足整個(gè)住院房顫患者大群體的全面管理需求，如李哲等[7]在14個(gè)月內(nèi)僅對(duì)101例房顫患者實(shí)施了全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臘翠林等[8]利用40個(gè)月時(shí)間僅對(duì)130例房顫患者進(jìn)行了抗凝治療管理。為提高房顫患者抗凝治療管理效率，我院借助合理用藥軟件平臺(tái)自主研發(fā)“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”模塊，針對(duì)抗凝治療率低、達(dá)標(biāo)率低、ADR高風(fēng)險(xiǎn)患者缺乏預(yù)警等問(wèn)題進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)和干預(yù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的全程化、精細(xì)化管理，探索利用信息系統(tǒng)實(shí)施房顫患者抗凝治療管理的藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑，取得了較好的成效，現(xiàn)報(bào)道如下，期望為更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展此項(xiàng)目提供參考。

1 路徑化藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式的建立

1.1 抗凝管理模塊構(gòu)建

自2020年9月起我院借助木老仁康醫(yī)療及智能決策支持系統(tǒng)（medical intelligent and decision system，MINDS）構(gòu)建“合理用藥”和“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”兩大模塊，并通過(guò)與醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）對(duì)接，實(shí)現(xiàn)對(duì)接受抗凝治療患者的全程化監(jiān)護(hù)。MINDS接入醫(yī)生工作站后抓取含有“心房纖顫、房顫”等相關(guān)診斷關(guān)鍵詞的患者信息，并將其納入抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)模塊的信息化管理路徑中，并實(shí)時(shí)監(jiān)控抗栓藥（包括抗血小板藥和抗凝藥）及其他合并用藥醫(yī)囑，對(duì)輔助檢查指標(biāo)進(jìn)行定時(shí)抓取，對(duì)照規(guī)則推送相關(guān)預(yù)警信息到藥師工作端。臨床藥師在合理用藥模塊中對(duì)藥品適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、相互作用等規(guī)則進(jìn)行精細(xì)化設(shè)置；在抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)模塊中瀏覽患者病歷、醫(yī)囑、輔助檢查等信息，評(píng)估患者病情，進(jìn)行卒中風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、醫(yī)囑審核、療效評(píng)估、ADR監(jiān)測(cè)，分析預(yù)警信息，并將嵌入醫(yī)生工作站的MINDS模塊作為藥-醫(yī)對(duì)話平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)治療相關(guān)問(wèn)題提示、不合理醫(yī)囑干預(yù)及ADR預(yù)警等。具體抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程見圖1。

圖1 房顫患者抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程

1.2 抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)施方法

本研究納入2021年1－12月在我院心內(nèi)科住院的房顫患者，借助MINDS開展抗凝治療的信息化全程監(jiān)護(hù)，監(jiān)護(hù)方法包括：（1）抗凝治療評(píng)估——MINDS完成卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（CHA2DS2-VASc評(píng)分）和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HAS-BLED評(píng)分），并向醫(yī)生工作站推送；（2）醫(yī)囑審核及干預(yù)——MINDS抓取抗栓藥醫(yī)囑，審核適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、特殊人群用藥及藥物相互作用等，對(duì)不合理醫(yī)囑向醫(yī)生工作站推送提醒；（3）抗凝治療監(jiān)護(hù)——臨床藥師對(duì)入組患者開展日常監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)療效、潛在藥物相互作用、出血及肝腎功能異常等ADR風(fēng)險(xiǎn)，并推送預(yù)警信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)與分析

對(duì)入組患者CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分的完成情況、醫(yī)囑審核及干預(yù)情況、藥物相互作用及ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警等進(jìn)行分析。使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，比較2021年第1季度與第4季度患者抗凝治療率、醫(yī)囑干預(yù)成功率、華法林達(dá)標(biāo)率及嚴(yán)重出血事件發(fā)生率等，評(píng)估實(shí)施抗凝治療信息化管理后相關(guān)指標(biāo)的優(yōu)化情況。數(shù)據(jù)均記錄雙側(cè)檢驗(yàn)結(jié)果，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 信息化管理規(guī)則

2.1 血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

參考《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2018）》[9]制作MINDS對(duì)血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分所需內(nèi)容的抓取及計(jì)算規(guī)則（表1）?；颊呷虢M后，MINDS通過(guò)抓取其病歷資料、輔助檢查結(jié)果等自動(dòng)完成卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（CHA2DS2-VASc評(píng)分）；系統(tǒng)監(jiān)控到患者的抗凝藥醫(yī)囑后自動(dòng)完成出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HAS-BLED評(píng)分）。上述評(píng)分結(jié)果由MINDS提交臨床藥師審核，根據(jù)具體得分給予抗凝治療及出血風(fēng)險(xiǎn)提示，并向醫(yī)生工作站推送CHA2DS2-VASc評(píng)分表、HAS-BLED評(píng)分表及相關(guān)藥學(xué)建議，醫(yī)生工作站“MINDS”模塊可查詢并打印上述2張?jiān)u分表。

表1 CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分抓取及計(jì)算規(guī)則

2.2 醫(yī)囑審核

梳理我院抗栓藥目錄，按藥品通用名及代碼在系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行禁忌證、用法用量、藥物相互作用等規(guī)則維護(hù)；比對(duì)HIS進(jìn)行抗栓藥醫(yī)囑的篩選，抓取有效醫(yī)囑后，分別對(duì)藥品的適應(yīng)證、禁忌證、用法用量、特殊人群用藥及藥物相互作用等進(jìn)行審查，如觸發(fā)預(yù)設(shè)抗凝用藥規(guī)則，以發(fā)送對(duì)話框的形式給予醫(yī)生提醒，確認(rèn)下達(dá)或返回修改醫(yī)囑。適應(yīng)證/禁忌證審查（圖2）通過(guò)抓取相關(guān)診斷，匹配CHA2DS2-VASc評(píng)分結(jié)果評(píng)估患者是否存在用藥指征，抓取出血性疾病診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查（如凝血指標(biāo)異常等）評(píng)估用藥禁忌證；如存在禁忌證，且醫(yī)生確認(rèn)下達(dá)抗凝藥醫(yī)囑的，則將該患者作為重點(diǎn)監(jiān)控對(duì)象。用法用量及特殊人群審查由系統(tǒng)參照相應(yīng)抗凝藥說(shuō)明書評(píng)估是否合理；通過(guò)抓取病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)篩查出妊娠期、哺乳期、肝功能異常、腎功能異常的患者，判斷是否適宜繼續(xù)用藥，不宜用藥者提示醫(yī)生確認(rèn)醫(yī)囑（圖3）；通過(guò)自動(dòng)獲取患者肝腎功能檢測(cè)指標(biāo)，匹配存在肝腎功能異常情況的調(diào)整劑量推送給醫(yī)生參考，對(duì)于用法用量不合理的提示醫(yī)生確認(rèn)。藥物相互作用審查通過(guò)制定抗凝藥的藥物相互作用表并嵌入系統(tǒng)，全程監(jiān)控、匹配住院患者用藥醫(yī)囑，識(shí)別影響抗凝療效（增強(qiáng)或減弱）的合并用藥，提示醫(yī)生是否繼續(xù)使用該藥品（圖4）；對(duì)仍需合并用藥的進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)控，根據(jù)療效相關(guān)監(jiān)測(cè)指標(biāo)提出劑量調(diào)整建議推送給醫(yī)生參考（圖5）。

圖2 適應(yīng)證/禁忌證的HIS提示

圖3 特殊人群用藥的HIS提示

圖4 藥物相互作用的HIS提示

圖5 藥物相互作用劑量調(diào)整的HIS提示

2.3 療效評(píng)估

臨床藥師針對(duì)維生素K拮抗劑（華法林）、NOACs（達(dá)比加群、利伐沙班等）制定相應(yīng)的抗凝強(qiáng)度判斷規(guī)則，根據(jù)不同結(jié)果，向醫(yī)生推送提示。如接受華法林抗凝治療的患者，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR進(jìn)行抗凝療效評(píng)價(jià)，INR在1.8～3.0之間不提醒，INR＜1.8或INR＞3.0時(shí)生成分類提醒，經(jīng)臨床藥師審核后推送至醫(yī)生工作站（圖6）：（1）INR＜1.8——抗凝治療不達(dá)標(biāo)，建議增加華法林劑量；（2）INR＞3.0——警惕出血風(fēng)險(xiǎn)，其中INR為＞3.0～4.5且無(wú)出血的患者建議停用華法林1次（或減量5%～20%），1～2 d后復(fù)查INR；INR≥4.5且無(wú)出血的患者建議停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1，6～12 h后復(fù)查INR。

圖6 INR監(jiān)測(cè)的HIS提示

2.4 ADR監(jiān)測(cè)及預(yù)警

通過(guò)系統(tǒng)預(yù)設(shè)的ADR監(jiān)測(cè)規(guī)則（表2），對(duì)病程記錄、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等相關(guān)項(xiàng)目每日定時(shí)抓取，比對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)、血小板減少、肝腎功能異常等預(yù)警規(guī)則后向藥師工作站發(fā)送ADR預(yù)警信息，臨床藥師結(jié)合患者實(shí)際病情，作出潛在ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，對(duì)醫(yī)生工作站推送相應(yīng)提醒（圖7）。

表2 ADR監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及預(yù)警規(guī)則

圖7 ADR預(yù)警的HIS系統(tǒng)提示

2.5 重點(diǎn)監(jiān)護(hù)與管理

通過(guò)系統(tǒng)篩查結(jié)合臨床藥師審核的模式，將合并多種血栓栓塞性疾病、使用多種抗栓藥或發(fā)送過(guò)用藥干預(yù)、ADR風(fēng)險(xiǎn)提示等的特殊患者納入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)模塊，提高相關(guān)數(shù)據(jù)抓取頻率，異常結(jié)果及時(shí)向臨床藥師推送；臨床藥師針對(duì)重點(diǎn)患者開展個(gè)體化用藥指導(dǎo)，對(duì)藥物的使用、療程、療效及ADR監(jiān)測(cè)進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，保障出院后藥物治療的延續(xù)性及安全性。如房顫合并急性冠脈綜合征的患者需采取抗凝聯(lián)合抗血小板的治療方案，屬于多種血栓栓塞性疾病患者使用多種抗栓藥，即納入重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，后臺(tái)對(duì)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)對(duì)象的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果數(shù)據(jù)抓取時(shí)間除每天12：00外，增加10：00和17：00 2次，便于指標(biāo)異常的盡早發(fā)現(xiàn)及預(yù)警；系統(tǒng)動(dòng)態(tài)篩查用藥醫(yī)囑中對(duì)抗栓作用有影響的合用藥品，存在影響的向醫(yī)生推送提醒后持續(xù)追蹤療效及ADR；針對(duì)患者，臨床藥師指導(dǎo)合理安排多種抗栓藥的服藥時(shí)間，告知各個(gè)品種的用藥療程、ADR的日常觀察重點(diǎn)等，提高用藥依從性。

3 抗凝治療信息化藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑的初步效果

3.1 抗凝治療評(píng)估

2021年1－12月，MINDS共納入1 673例房顫患者，均在入院當(dāng)天完成CHA2DS2-VASc評(píng)分并向醫(yī)生工作站推送。1 673例房顫患者中需接受抗凝治療的患者1 228例，其中參考相關(guān)指南[9]Ⅰ級(jí)推薦1 033例、Ⅱa級(jí)推薦195例。4例患者入院時(shí)未啟動(dòng)抗凝治療，經(jīng)推送用藥提示后啟動(dòng)。1 228例患者均完成HAS-BLED評(píng)分，系統(tǒng)均就HAS-BLED評(píng)分≥3分的699例患者向醫(yī)生工作站推送出血高風(fēng)險(xiǎn)提示。

3.2 醫(yī)囑審核及干預(yù)

2021年1－12月，MINDS共抓取相關(guān)抗栓藥醫(yī)囑2 578條，18條醫(yī)囑（0.70%）存在說(shuō)明書禁忌證予直接禁止下達(dá)，173條醫(yī)囑（6.71%）存在用法用量不適宜予駁回修改（包括給藥劑量不足109條，給藥劑量過(guò)大64條），167條醫(yī)囑（6.48%）選藥不適宜建議修改（包括選擇抗血小板藥進(jìn)行抗凝治療148條、不適宜選擇NOACs 19條），醫(yī)生修改用法用量不適宜醫(yī)囑102條（給藥劑量不足38條、給藥劑量過(guò)大64條），選藥不適宜醫(yī)囑137條（不適宜選擇抗血小板藥118條、NOACs19條）。干預(yù)成功醫(yī)囑占總醫(yī)囑的9.27%，醫(yī)囑干預(yù)成功率為70.29%。

3.3 抗凝治療監(jiān)護(hù)

納入抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑管理的有1 228例患者，其中一般監(jiān)護(hù)985例，重點(diǎn)監(jiān)護(hù)243例。系統(tǒng)推送藥物相互作用預(yù)警37例（包括華法林29例、NOACs 8例）；推送ADR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警224例（包括出血事件預(yù)警153例、肝功能/電解質(zhì)異常等其他風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警27例等）；醫(yī)囑被醫(yī)生采納并調(diào)整的患者有49例，占所有抗凝治療患者的3.99%。

3.4 抗凝治療優(yōu)化成效

2021年第四季度與第一季度相比，抗凝治療優(yōu)化成效顯著，患者抗凝治療率由88.73%提高至97.40%（χ2＝14.689，P＜0.001），接受華法林治療的患者INR院內(nèi)達(dá)標(biāo)率由38.64%提高至66.67%（χ2＝6.227，P＝0.015），嚴(yán)重出血事件發(fā)生率由2.94%降至0.37%（χ2＝5.228，P＝0.046），藥師對(duì)不合理抗凝醫(yī)囑干預(yù)成功率由45.24%提高至80.56%（χ2＝10.216，P＝0.002）。

4 討論

隨著對(duì)房顫患者抗凝治療管理工作的不斷深入，房顫患者管理模式越來(lái)越多樣化，信息化管理手段不斷呈現(xiàn)。如楊艷艷等[10]采用抗凝藥學(xué)模式線上程序遠(yuǎn)程服務(wù)院外服用華法林的患者，可提高INR達(dá)標(biāo)率和患者滿意度，減少患者在院停留時(shí)間及經(jīng)濟(jì)成本；周鵬等[11]開發(fā)了以HIS及互聯(lián)網(wǎng)為基礎(chǔ)，以手機(jī)APP、微信服務(wù)號(hào)為核心的房顫信息化網(wǎng)絡(luò)，具備抓取患者數(shù)據(jù)、提高錄入率等功能，可提高隨訪患者的抗凝率及達(dá)標(biāo)率。但上述信息化管理模式均側(cè)重于院外已啟動(dòng)抗凝治療患者的長(zhǎng)期管理，而對(duì)住院患者尤其是未啟動(dòng)或剛剛啟動(dòng)抗凝治療的群體缺乏有效的監(jiān)護(hù)，對(duì)ADR事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警也是不足的。我院借助合理用藥軟件平臺(tái)自主研發(fā)的“抗凝藥學(xué)監(jiān)護(hù)”模塊則解決了這一問(wèn)題。2021年1－12月，我院共對(duì)1 228例患者進(jìn)行了全程化抗凝監(jiān)護(hù)，CHA2DS2-VASc評(píng)分和HAS-BLED評(píng)分完成率達(dá)到了100%，均向醫(yī)生推送了入組患者抗凝治療提示，均就699例出血高風(fēng)險(xiǎn)患者推送了出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，2張?jiān)u分表可供醫(yī)生直接打印留存病歷，與傳統(tǒng)人工管理模式相比，大大提高了管理效率，實(shí)現(xiàn)了卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的及時(shí)性、全面性，為臨床用藥提供了重要依據(jù)。

多項(xiàng)研究表明，抗血小板藥阿司匹林或氯吡格雷用于預(yù)防房顫患者腦卒中的有效性遠(yuǎn)不如抗凝藥華法林[12]；指南也明確提出，不推薦抗血小板治療用于房顫患者血栓栓塞的預(yù)防，且抗凝藥的劑量也需個(gè)體化制訂，如華法林需控制患者INR在2.0～3.0之間，NOACs則需要根據(jù)患者年齡、腎功能狀況及出血高危因素等調(diào)整劑量[9，13]。在臨床實(shí)踐中，一方面由于患者對(duì)華法林定期監(jiān)測(cè)INR的接受度有限、便捷性不高，另一方面由于藥品集中采購(gòu)政策落地前NOACs價(jià)格相對(duì)昂貴，使用抗血小板藥進(jìn)行房顫抗凝治療的患者并不在少數(shù)，MINDS的抗凝治療管理模式在一定程度上對(duì)醫(yī)生檢視患者抗凝方案起到了促進(jìn)作用，故對(duì)于依從性較好的患者能進(jìn)行治療方案的優(yōu)化——經(jīng)干預(yù)，79.73%的患者由抗血小板藥調(diào)整為抗凝藥。該系統(tǒng)結(jié)合患者年齡、腎功能及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行預(yù)判，對(duì)存在用法用量不合理的進(jìn)行事前干預(yù)，如應(yīng)當(dāng)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量NOACs而實(shí)際給藥劑量不足、存在腎功能不全或出血高危因素而未減量的患者，給醫(yī)生推送劑量調(diào)整提示，58.96%的建議被采納。未采納調(diào)整建議的主要為抗凝藥加量，醫(yī)生出于對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂未給予標(biāo)準(zhǔn)劑量，這也是在整個(gè)抗凝治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑中較主要的問(wèn)題——盡管目前已有部分循證證據(jù)支持對(duì)于亞洲人群給予減少劑量的NOACs對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防療效與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)[14－16]，但該劑量是否可推廣應(yīng)用還需更多的研究支持。

研究表明，相比于醫(yī)生，臨床藥師在提供連續(xù)性的藥學(xué)監(jiān)測(cè)服務(wù)和患者用藥指導(dǎo)方面具有優(yōu)勢(shì)，可顯著提高抗凝治療的達(dá)標(biāo)率，降低出血事件發(fā)生率[17]。我院的信息化監(jiān)護(hù)路徑除全程對(duì)抗栓藥醫(yī)囑前置審核外，在患者整個(gè)住院過(guò)程中定時(shí)抓取數(shù)據(jù)，對(duì)存在不良藥物相互作用、INR異常波動(dòng)、潛在ADR風(fēng)險(xiǎn)的患者單獨(dú)列組，由臨床藥師進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，提前向醫(yī)生發(fā)送相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)警示，防患于未然。1 228例患者中，3.01%的患者監(jiān)測(cè)到不良藥物相互作用，18.24%的患者有潛在ADR風(fēng)險(xiǎn)，臨床藥師審核系統(tǒng)預(yù)警后均向醫(yī)生推送提醒，其中3.99%的患者調(diào)整了抗凝醫(yī)囑，有效保障了臨床用藥的有效與安全；2021年第四季度患者抗凝治療率為97.40%、華法林INR院內(nèi)達(dá)標(biāo)率為66.67%、嚴(yán)重出血事件發(fā)生率為0.37%，均較第一季度明顯改善。經(jīng)過(guò)1年的探索與改進(jìn)，藥師與醫(yī)生不斷磨合、提高配合度，信息化監(jiān)護(hù)路徑干預(yù)效果明顯，不合理抗凝醫(yī)囑干預(yù)成功率的提升也反映了醫(yī)生對(duì)藥師參與房顫患者抗凝治療管理工作的認(rèn)可。

綜上，基于MINDS的房顫患者抗凝治療信息化藥學(xué)監(jiān)護(hù)路徑實(shí)現(xiàn)了對(duì)住院患者全面、高效、精準(zhǔn)的管理，以事前干預(yù)的模式提高患者抗凝治療的合理率、有效性及安全性，為藥師深入?yún)⑴c患者抗凝治療管理提供了新的思路。