何鵬飛，倪 凱，邱江紅，高 敏△，梁志慶，王胤驍

(1.云南省中醫(yī)中藥研究院，云南 昆明 650223；2.云南省臨滄市人民醫(yī)院，云南 臨滄 677000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷，其肝臟病理學改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史或日常飲酒量不足以引起肝損害[1]。NAFLD以肝實質(zhì)細胞脂肪堆積為主要特征，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，隨著病情的嚴重程度，可發(fā)展成為脂肪性肝硬化和隱源性肝硬化，甚至導致肝細胞癌及肝功能衰竭等終末期肝病。

隨著肥胖、糖尿病等代謝綜合征發(fā)病率的不斷增加，NAFLD的發(fā)病率也隨之升高。2014年世界胃腸病學組織(WGO)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病全球指南》中指出：非酒精性脂肪性肝病患病率在過去20年中翻了一番，而其他慢性肝病的患病率一直保持穩(wěn)定，甚至下降[2]。NAFLD已被列為21世紀全球重要的公共健康問題。在我國，NAFLD發(fā)病率逐年增加，已成為僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病。

中醫(yī)學認為NAFLD 的主要病因有飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚膩，好逸惡勞，他病失治，或者復加情志刺激，導致肝失條達、疏泄不暢，脾虛運化失常，腎虛氣化不及，水濕內(nèi)停，脂濁內(nèi)生，氣血與痰濁血互相搏結(jié)，肝絡受阻，肝脈失于濡養(yǎng)，最終形成該病。本病的病位在肝，同時也與脾、腎、胃等臟腑有著很密切的關系[3]。

中醫(yī)藥在治療NAFLD上起步較晚，但具有獨特的優(yōu)勢，展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。以中醫(yī)辨證論治為原則，對于NAFLD 主要以祛痰化瘀、養(yǎng)肝益腎、疏肝健脾、化濕清熱等進行辨證施治。本文綜合近三年來的研究，以祛痰化瘀、養(yǎng)肝益腎、疏肝健脾、化濕清熱四法分類，對不同中藥復方組方用藥抑制非酒精性脂肪肝的非臨床研究進展進行綜述。

1 祛痰化瘀

NAFLD多由飲食失節(jié)、臟腑功能失調(diào)引起，肝失疏泄，氣機不暢，脈絡失和，終致痰、濕、瘀久蘊成毒，痰毒結(jié)聚于肝積久而成，為該病的主要病理因素。

針對濕熱瘀積證所研制的肝脂溶顆粒，具有化痰散瘀、疏肝健脾、解毒通絡的功效。隋曉丹通過研究發(fā)現(xiàn)肝脂溶顆粒能降低NAFLD大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST、GGT)，降低血清Tg，TC含量，改善胰島素抵抗，改善脂質(zhì)代謝紊亂[4-6]。該方對于NAFLD合并T2DM(2型糖尿病)大鼠糖脂代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用[7]。

孫琳[8]通過對具有疏肝解郁、活血化瘀功效的臨床經(jīng)驗方—化濁護肝方進行研究，發(fā)現(xiàn)該方具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護肝細胞，降低炎性因子的作用。郭雨雅[9]從痰濕瘀阻論治入手，對具有活血化瘀功效的加味澤瀉湯研究，認為加味澤瀉湯可以減少TLR4蛋白表達，減少P38MAPK及NF-κB的合成及活化，抑制炎癥產(chǎn)生，緩解肝臟損傷。

馬燕花等[10]以HepG2細胞為研究對象，對具有解毒化痰，消降濁脂功效的慈菇消脂丸開展相關研究后發(fā)現(xiàn)，慈菇消脂丸可以改善HepG2細胞脂肪變性及凋亡，下調(diào)NAFLD模型凋亡蛋白。在 “清熱祛痰疏肝”為治法的指導下，李睿萍等[11-12]開展對小陷胸湯化裁方的研究，發(fā)現(xiàn)該方可通過調(diào)控肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關蛋白，從而明顯延緩肝臟損害的進展。

表1 祛痰化瘀類復方的非臨床研究

2 養(yǎng)肝益腎

腎與肝密切相關，腎虛是 NAFLD 的關鍵病機。腎中精氣受損，陰陽失衡，藏精主水及氣化功能失調(diào)，則氣滯、痰濕、血瘀在脂肪肝的不同病理階段均可出現(xiàn)，且相互交雜、轉(zhuǎn)化，并隨著病情的變化而發(fā)生改變。在NAFLD 的辨證治療過程中，可從肝腎論治入手，調(diào)節(jié)陰陽，并通過祛痰化瘀祛除病理產(chǎn)物，阻止或逆轉(zhuǎn)實質(zhì)性病理改變[13]。

以“腎虛濁阻”為NAFLD的病機，補腎化濁為治則，呂寶偉等[14-15]通過研究發(fā)現(xiàn)補腎降濁飲能顯著降低NAFLD大鼠血清中Tg，TC、ALT、AST、FBg，INS、IRI、TNF-α、FFA、MDA水平，并能改善NAFLD大鼠胰島素抵抗，其作用機制可能與提高ADP含量，減輕氧化應激有關。

有研究顯示以益氣固腎解毒法為指導的加味水陸二仙丹能顯著降低大鼠肝重指數(shù)、TC、LDL-C、Tg，血清胰島素水平、肝細胞脂肪變程度[16-17]。

表2 養(yǎng)肝益腎類復方的非臨床研究

3 疏肝健脾

中醫(yī)理論認為，非酒精性脂肪肝病變部位主要在肝，與脾關系密切。脾失健運，痰濕內(nèi)阻為其基本病機。脾失健運則痰濕內(nèi)生，痰阻氣滯，氣不行血，氣滯血瘀，痰濁與氣血瘀滯互結(jié)，胞脈壅塞，致肝失疏泄，進一步加重脾失運化，最終導致非酒精性脂肪肝的形成[18]。

通過對參苓健脾胃顆粒的研究，發(fā)現(xiàn)該方可清除NAFLD小鼠肝臟內(nèi)聚集的脂類物質(zhì)，減輕炎癥反應，抑制和改善NAFLD向NASH發(fā)展[19-20]。楊家耀等[21]研究發(fā)現(xiàn)附子理中湯能顯著改善 NAFLD 大鼠肝臟病理變化，降低血脂含量，改善肝功能，降低肝指數(shù)，其作用機制可能與激活AMPK通路，抑制NF-κBp65通路有關。研究顯示，具有健脾益肺、疏肝理氣功效的肝康寧，可通過改善NAFLD小鼠血清ALT、AST、TC、Tg，水平及肝臟TC、TG含量，調(diào)節(jié)肝臟丙二醛和超氧化物歧化酶活性，發(fā)揮治療NAFLD的作用[22]。經(jīng)驗方加味苓桂術甘湯有健脾祛濕、活血化瘀的作用，可降低NAFLD大鼠體重，改善肝臟指數(shù)及Lee’s指數(shù)，并通過脂質(zhì)代謝相關因子，改善肝臟脂肪變性[23]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，護肝清脂片高(2.16 g/kg)、中(1.08 g/kg)劑量組能有效改善及預防NAFLD大鼠脂肪變性及炎癥損傷，具有降低血脂水平、提高抗氧化能力，緩解NAFLD進程主要通過激活AMPK通路改善肝臟脂質(zhì)代謝及抑制NF-κB活性減輕肝細胞炎癥反應實現(xiàn)[24-25]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，護肝清脂片可通過調(diào)節(jié)NAFLD大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制有害菌，促進有益菌的生長，減少有害菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腸道血流經(jīng)門靜脈進入肝臟，起到改善肝臟脂質(zhì)沉積及炎癥的效果[26]。

程華初等[27]學者發(fā)現(xiàn)降脂理肝湯具有改善NAFLD大鼠貧血、減少血小板凝集、降低血液黏稠度和脂質(zhì)沉積、減少肝臟炎性反應的作用。韓靜等[28]研究認為降脂理肝湯可改善NAFLD 模型大鼠 APN 水平，降低炎癥反應和氧化應激。尹抗抗等[29]研究發(fā)現(xiàn)降脂理肝湯可修復NAFLD 大鼠腸黏膜屏障，降低血漿中內(nèi)毒素水平。唐標等[30]基于網(wǎng)絡藥理學的研究結(jié)果，認為降脂理肝湯治療 NAFLD 的可能機制是通過 PI3K/AKT通路、炎癥小體途徑、IL-10信號通路以及T細胞信號通路的調(diào)控來干預 NAFLD的進展。

表3 疏肝健脾類復方的非臨床研究

4 化濕清熱

NAFLD屬于“濕阻”病的范疇，當肝病傳脾，脾失健運，水濕羈留，濕邪內(nèi)生，日久生痰，以致痰濕交結(jié)、內(nèi)郁肝膽而成本癥。

劉銳等[31-33]研究發(fā)現(xiàn)，具有清熱利濕祛痰作用的丹苘軟膠囊可以明顯降低NAFLD模型大鼠血清TG，TC，LDL水平及肝臟TG，TC含量，改善肝組織病理形態(tài)，改善肝細胞脂肪變性。

周偉青等[34]研究認為茵陳蒿湯能夠改善 NAFLD 伴胰島素抵抗(IR)大鼠糖脂代謝，減輕肝臟脂肪病變，緩解肝纖維化程度，此作用具有一定量效關系。王海倫[35]研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯通過調(diào)控NAFLD小鼠肝臟內(nèi)M1型巨噬細胞向M2型分化，下調(diào)炎性因子表達水平，一起到治療NAFLD的作用。李自輝等[36]通過聯(lián)合16S rRNA技術與肝臟代謝組學探究茵陳蒿湯治療NAFLD的作用機制，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能有效改善NAFLD機體的腸道菌群多樣性及肝臟異常代謝產(chǎn)物，并與3個代謝通路(甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝)相關聯(lián)。

何棟[37]通過對具有清熱利濕作用的茵陳五苓散進行研究，發(fā)現(xiàn)茵陳五苓散可通過調(diào)控脂肪因子，炎癥因子相關表達，減輕肝臟的脂質(zhì)蓄積，改善脂質(zhì)代謝，減輕肝細胞脂肪變性程度，干預大鼠 NAFLD 的形成。加減茵芍散[38]以清熱祛濕、泄?jié)峄隽⒎?，可降低NAFLD大鼠血清肝酶、血脂，減少脂質(zhì)沉積，減輕肝細胞脂肪變性、炎性浸潤。王俐鈞等[39-40]研究認為，茵杞調(diào)脂飲以“清肝化濕祛濁”為治法，可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的脂代謝，減少脂質(zhì)沉積，減輕氧化應激，顯著降低肝酶、血脂、肝脂及炎癥因子水平，改善肝病理學狀態(tài)。平堂五號膠囊[41]，具有健脾滲濕、化痰祛瘀的作用，可增強自噬，降低肝臟細胞內(nèi)甘油三酯含量，減輕氧化應激反應和炎癥反應，達到抑制NAFLD的作用。

表4 化濕清熱類復方的非臨床研究

5 小結(jié)

中醫(yī)藥在治療NAFLD上起步較晚，但具有獨特的優(yōu)勢，展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。隨著PCR技術、Western blot、高通量測序技術等多種現(xiàn)代技術的發(fā)展和應用，中醫(yī)藥在探究預防和治療非酒精性脂肪性肝病的分子生物學機制，尋找抑制該疾病的作用分子靶點等方面取得了長足進展。目前，中醫(yī)藥治療NAFLD的主要作用機制主要包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善肝功能、改善胰島素抵抗、減輕氧化應激水平、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡和抑制炎癥因子釋放。

研究的范圍也從傳統(tǒng)方藥擴展到自擬經(jīng)驗方，并且很多方藥都經(jīng)過長期臨床應用實踐，這就為中醫(yī)藥的辨證施治和進一步研究奠定了基礎。隨著研究的深度和廣度的不斷拓展，相信中醫(yī)藥會成為治療非酒精性脂肪性肝病的新契機，有望在抑制非酒精性脂肪性肝病及相關疾病方面貢獻力量。