張碧云，陸 敏

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210046；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210046)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)作為消化系統(tǒng)常見疾病，是指胃黏膜萎縮和固有腺體減少，黏膜基層增厚，伴或不伴腸化生、假幽門腺化生或異型增生[1]。在我國慢性胃炎患者中，CAG的發(fā)病率為25.8%，與年齡呈相關(guān)性，年齡越大，發(fā)病率越高[2]。臨床上可表現(xiàn)為上腹部不適、脹滿疼痛、反酸燒心、噯氣、口苦等癥狀?，F(xiàn)普遍認(rèn)為胃癌的形成是由正常胃黏膜→慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌，世衛(wèi)組織已將CAG列為胃癌前病變，與胃癌的形成密切相關(guān)。因此，積極治療CAG并干預(yù)CAG向腸化或異型增生的轉(zhuǎn)變對預(yù)防胃癌具有重要意義。靈芝作為“藥食同源”的一種中藥材[3]，是常用扶正補(bǔ)益類抗腫瘤藥物之一[4]，不僅可以增強(qiáng)人體免疫力，清除組織氧自由基，提高抗氧化能力，以此改善胃黏膜狀態(tài)[5]；還能產(chǎn)生抗炎作用，有效逆轉(zhuǎn)腸化和異型增生，阻遏癌變[6]。

1 靈芝治療CAG的中醫(yī)辨證機(jī)理

《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“靈芝，益精氣，安神，增智慧，久食輕身不老，延年神仙。”靈芝味甘、性平，歸心、肺、肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)氣安神、止咳平喘的功效。它作為我國傳統(tǒng)的名貴中草藥，有神草、萬年蕈、木靈芝等別稱，是多孔菌科真菌赤芝和紫芝的干燥子實(shí)體，屬于木腐菌類的一種[7]。按五行可將靈芝分為青芝，赤芝，黃芝，白芝，黑芝，再加紫芝共稱為“六芝”[8]。2015年版的《中國藥典》將靈芝(赤芝、紫芝)收錄其中，靈芝成為一種食(藥)用菌[9]。在國家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018年公布的藥食同源目錄中，新增加了靈芝、黨參、肉蓯蓉等藥物，靈芝也成為“藥食同源”的一種中藥材[3]。

CAG在中醫(yī)學(xué)屬于“胃脘痛”“痞滿”“嘈雜”的范疇。本病的主要病位在脾胃，七情六淫、飲食勞倦侵犯脾胃，脾胃虛弱，功能受損，氣血、氣機(jī)失衡，故而發(fā)為慢性萎縮性胃炎[10]?！端貑枴费裕骸靶爸鶞?，其氣必虛”。正氣不足，無力抗邪，疾病遂發(fā)。其主要病機(jī)為脾胃虛弱。劉宇[11]利用中醫(yī)傳統(tǒng)輔助平臺(tái)軟件分析當(dāng)代名中醫(yī)治療CAG的驗(yàn)方，發(fā)現(xiàn)在基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合中“赤芍、百合、靈芝組”占第七位，而在基于熵層次聚類的新處方中“赤芍、百合、靈芝、西洋參”列為第六位。由此可見，靈芝是治療CAG的常用有效藥物之一。

2 靈芝治療CAG的中藥現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)理

靈芝主要包括多糖類、三萜類、甾醇類及蛋白質(zhì)類等活性成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，靈芝活性成分具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用[12]。CAG的形成與胃黏膜的損傷和炎癥因子的形成密切相關(guān)。

2.1 抗氧化作用 胃黏膜的損傷與氧自由基的產(chǎn)生密切相關(guān)，氧自由基經(jīng)還原后成為活性氧，正常情況下活性氧會(huì)有一定的免疫和傳導(dǎo)功能，但過多的活性氧會(huì)作用于胃細(xì)胞膜，使其發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，形成分解產(chǎn)物為丙二醛(Malondialdehyde，MDA)的脂質(zhì)過氧化物，破壞細(xì)胞膜功能，從而損傷胃黏膜細(xì)胞。而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)作為人體內(nèi)一種重要的酶類，能夠有效清除氧自由基，最大限度的保護(hù)胃黏膜[13]。靈芝及其有效成分具有抗氧化，清除氧自由基的作用。研究發(fā)現(xiàn)，松杉靈芝發(fā)酵物和靈芝孢子粉可以顯著降低血清中MDA的含量，提高SOD水平，能夠清除組織中具有殺傷力的活性氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，從而保護(hù)胃黏膜[14]。

2.2 抗炎作用 炎癥反應(yīng)是一種正常的機(jī)體防御性反應(yīng)，而非可控性炎癥則易觸發(fā)腫瘤的形成?！把?癌”轉(zhuǎn)變是胃癌發(fā)生的關(guān)鍵過程。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等炎癥因子在CAG轉(zhuǎn)向胃癌的過程中發(fā)揮著重要作用。TNF-α可以通過抑制胃酸分泌導(dǎo)致胃黏膜萎縮，促進(jìn)炎癥反應(yīng)；IL-6通過參與激活JAK/STAT途徑，促進(jìn)腫瘤的形成；COX-2的高表達(dá)可以導(dǎo)致前列腺素E2的合成增加，產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以促進(jìn)血管生長和細(xì)胞增殖，胃黏膜的損傷程度與其陽性表達(dá)率有關(guān)，從CAG發(fā)展到胃癌，VEGF的陽性表達(dá)率依次升高。因此，可從抑制炎癥因子和VEGF的表達(dá)來治療CAG[15-18]。研究發(fā)現(xiàn)，靈芝三萜提取物可以下調(diào)COX-2的表達(dá)和抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生[19]。黑靈芝多糖可以顯著降低TNF-α的水平，抑制活性氧的生成，產(chǎn)生抗炎作用[20]。

2.3 調(diào)節(jié)免疫作用 靈芝的免疫調(diào)節(jié)作用十分廣泛，可調(diào)節(jié)機(jī)體的非特異性免疫和特異性免疫。宋志強(qiáng)等[21]研究表明，黃邊靈芝多糖在一定濃度梯度范圍內(nèi)，能有效地促進(jìn)免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的增殖，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能。靈芝孢子性平微溫，具有“健脾”功效。其通過改變機(jī)體能量代謝指標(biāo)，增強(qiáng)相關(guān)酶的活性和減少乳酸的堆積，促進(jìn)機(jī)體線粒體能量代謝和糖酵解代謝，改善脾陽虛的狀態(tài)，增強(qiáng)免疫功能，提高機(jī)體防御能力[22]。

2.4 抗腫瘤作用 靈芝具有抗腫瘤作用。秦琳等[4]認(rèn)為靈芝可能是通過增強(qiáng)免疫作用，抑制癌細(xì)胞的增殖分裂，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮抗腫瘤作用。胃癌的形成與細(xì)胞周期調(diào)控異常密切相關(guān)。劉星含等[23]發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以降低人胃癌細(xì)胞株HGC27的細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞周期相關(guān)酶的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)程，從而誘導(dǎo)其凋亡。靈芝免疫蛋白是靈芝的一種生物活性物質(zhì)，對癌細(xì)胞具有抑制作用。許燕等[24]通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，從大腸桿菌中提取的靈芝免疫蛋白對大部分人胃癌細(xì)胞株具有較強(qiáng)的抑制作用。

3 靈芝治療CAG的臨床應(yīng)用

疾病的發(fā)生發(fā)展都有一定的傳變規(guī)律，在疾病發(fā)生之后，要早診斷、早治療，切斷途徑，防止傳變。CAG發(fā)生之后易向腸化生和異型增生轉(zhuǎn)變，進(jìn)而逐漸發(fā)展為胃癌，因此，積極治療CAG可有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。

3.1 靈芝中藥復(fù)方治療CAG

3.1.1 從虛論治 脾胃虛弱為本病的基本病機(jī)，五臟之傷，窮必及腎，劉啟泉教授[25]認(rèn)為脾胃腎三者之間常相互影響，從“腎”論治CAG頗有經(jīng)驗(yàn)，常用炒山藥、靈芝、西洋參、絞股藍(lán)等藥物合用組方補(bǔ)腎氣以和胃氣，治療CAG腎氣不足證。周宜軒教授[26]善從“陰陽”論治CAG，陰陽虛者，須培腎元，周師常用滋陰兼溫補(bǔ)脾腎法治療脾腎陰陽兩虛證，藥用黃芪、黨參、太子參、靈芝、干姜、牛膝、鹽補(bǔ)骨脂等，諸藥合用，滋陰益腎，脾腎陰陽雙補(bǔ)。方中靈芝起到補(bǔ)氣益腎的作用，有扶正固本之意。靈芝的扶正作用還可表現(xiàn)為清除氧自由基，提高抗氧化能力等方面[27]。王守安等[28]通過CAG模型大鼠實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，蘆薈、猴頭菇、靈芝中藥合劑組的胃黏膜病理組織觀察情況較好，能夠顯著升高SOD的活性(P<0.05)以清除胃黏膜組織氧自由基，降低MDA含量(P<0.05)來提高機(jī)體抗氧化能力，保護(hù)胃黏膜。

3.1.2 從虛實(shí)夾雜論治 《素問》曰：“夫百病之生也，皆生于風(fēng)寒暑濕燥火，以之化之變也”。六淫之氣均可化之為毒，蔣士生教授從“伏毒”角度論治CAG，認(rèn)為外邪入侵，脾胃受損，失于健運(yùn)，水濕內(nèi)停，毒邪久蘊(yùn)，終成濕毒內(nèi)蘊(yùn)，脾胃虛弱，為本虛標(biāo)實(shí)證。善用健脾益氣解毒方加減(黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、靈芝等)治療此證，可起到清熱解毒、健脾益氣的作用，以改善癥狀，修復(fù)胃黏膜病變[29-30]。凡初病在經(jīng)，久病在絡(luò)，付玉等[31]從“絡(luò)病”理論分析CAG，認(rèn)為邪氣侵入人體，正邪交爭，阻于絡(luò)道，致使絡(luò)脈不暢，久則瘀血濁毒凝滯于絡(luò)脈，損傷絡(luò)脈。運(yùn)用“甘溫益氣”之法使氣血得以運(yùn)行，胃絡(luò)得以通暢，以靈芝益氣加之活血化瘀通絡(luò)藥物，祛除胃絡(luò)之邪氣，以改善胃黏膜損傷。方選益胃消瘀方加減(紅參、三七粉、靈芝、薏苡仁、茯苓等)治療。

3.2 靈芝中藥復(fù)方治療CAG伴腸上皮化生 腸上皮化生是指胃黏膜上皮細(xì)胞被腸型上皮細(xì)胞所代替，為萎縮的進(jìn)一步發(fā)展。名中醫(yī)祁宏[32]在運(yùn)用膏方治療CAG伴腸化生時(shí)，重視補(bǔ)氣陰，健脾胃，方中靈芝、酸棗仁、山茱萸、夜交藤補(bǔ)益心脾，培育肝腎。臨床醫(yī)案表明，用此膏方加減治療，患者胃部不適癥狀消失，胃鏡示慢性淺表性胃炎，說明此膏方可有效治療CAG并逆轉(zhuǎn)腸化。陳福如教授[33]用經(jīng)驗(yàn)方萎胃湯(黃芪、靈芝、白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮等)來治療CAG行之有效，方中黃芪、靈芝、白術(shù)增強(qiáng)免疫能力，靈芝配伍莪術(shù)可以逆轉(zhuǎn)腸化，產(chǎn)生抗癌作用。

3.3 靈芝中藥復(fù)方治療CAG伴異型增生 異型增生則是在腸化生的基礎(chǔ)上，胃黏膜持續(xù)受到損傷，呈現(xiàn)出黏膜細(xì)胞和腺體的異常增生現(xiàn)象。李潔[34]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，逆增方可以通過降低COX-2和VEGF的表達(dá)來阻止異型增生向胃癌轉(zhuǎn)變。郭敏等[5]大鼠實(shí)驗(yàn)表明，健脾活瘀方組(黨參、白術(shù)、茯苓、靈芝、、甘草等)大鼠胃黏膜病理形態(tài)較好，此方可顯著降低血清中IL-6炎癥因子的水平，促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)，干預(yù)胃癌的形成。曹國強(qiáng)[35]選取58例胃癌前病變患者，發(fā)現(xiàn)加味蒲連復(fù)胃湯(香附、靈芝、山慈菇、莪術(shù)等藥物)可以明顯改善患者的臨床癥狀，治療總有效率達(dá)93.10%，還有抑制腫瘤形成的作用。這表明靈芝中藥復(fù)方在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)萎縮、腸化和異型增生，阻止CAG向胃癌轉(zhuǎn)變。

4 小結(jié)

綜上所述，靈芝治療CAG，以補(bǔ)中益氣之功效，增強(qiáng)人體正氣，提高機(jī)體免疫力；以扶正固本之功效提高組織抗氧化能力，清除胃黏膜組織氧自由基，降低血清中炎癥因子的含量以增強(qiáng)抗炎作用，減少胃黏膜損傷，從而減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)。靈芝及其中藥復(fù)方對CAg，CAG伴腸化、CAG伴異型增生均有一定治療作用，可以有效干預(yù)CAG向胃癌轉(zhuǎn)變，臨床上值得推廣和使用。