徐哲，王文沛，劉悅，劉一，張斌，黃琳，封宇飛（北京大學(xué)人民醫(yī)院 藥劑科，北京 100044）

用藥安全一直是臨床和監(jiān)管部門(mén)高度重視的問(wèn)題之一，影響用藥安全的因素有很多，包括藥品質(zhì)量、用法用量、藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用等。然而，藥物與非藥物的相互作用容易被忽略，由藥物與酒精相互作用（drug-ethanol interaction，DEI）導(dǎo)致的藥品安全事件時(shí)有發(fā)生。有關(guān)DEI的研究尚不充分，劉雅娟等對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的DEI信息標(biāo)注情況進(jìn)行了調(diào)研，但并未結(jié)合循證數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行相關(guān)分析。Lexicomp和Micromedex是兩個(gè)常用的循證數(shù)據(jù)庫(kù)，Beckett等的研究發(fā)現(xiàn)Lexicomp和Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中Drug Interaction模塊是獲取藥品DEI信息的有效來(lái)源。本研究對(duì)北京大學(xué)人民醫(yī)院住院藥房口服藥品說(shuō)明書(shū)中的DEI信息標(biāo)注情況進(jìn)行調(diào)研分析，并將藥品說(shuō)明書(shū)DEI信息與Lexicomp和Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI信息進(jìn)行對(duì)比，以期為完善說(shuō)明書(shū)DEI信息和臨床用藥提供參考，為促進(jìn)合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

收集我院口服藥品說(shuō)明書(shū)中的DEI信息，包括藥品通用名稱(chēng)、商品名稱(chēng)、規(guī)格、廠家、DEI信息標(biāo)注位置、DEI信息表述語(yǔ)和DEI警示分級(jí)等。同時(shí)，檢索并獲取Lexicomp及Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中的DEI信息。

1.2 方法

1.2.1 藥品說(shuō)明書(shū)中DEI警示分級(jí) 鑒于目前藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)DEI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參考Lexicomp和Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)DEI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將說(shuō)明書(shū)DEI信息警示程度由高到低分為4級(jí)。若表述中有“禁止、不得、嚴(yán)禁”字樣，DEI警示分級(jí)為1級(jí)；若表述中有“謹(jǐn)慎、慎用、不建議”字樣，DEI警示分級(jí)為2級(jí)；若表述中提示可能會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響，但并未明確提出能否與酒精同服建議時(shí)，其DEI警示分級(jí)為3級(jí)；若表述中包含DEI信息，但提示酒精對(duì)藥物無(wú)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)影響的情況，其DEI警示分級(jí)為4級(jí)。

1.2.2 循證數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI警示分級(jí) Lexicomp數(shù)據(jù)庫(kù)的DEI警示分級(jí)包括禁用、考慮修改方案、監(jiān)測(cè)治療、無(wú)需改變。Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)的DEI警示分級(jí)包括禁止、嚴(yán)重、中等、微弱。兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI警示程度由高到低分別用1、2、3、4表示。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法 參考《新編藥物學(xué)》、《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2015年版）對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)，再將藥品說(shuō)明書(shū)、Lexicomp及Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的DEI信息錄入Microsoft Excel 2019軟件中，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 藥品說(shuō)明書(shū)中DEI信息標(biāo)注情況和警示分級(jí)

共收集口服藥品說(shuō)明書(shū)453份，其中含DEI信息的藥品有91種，無(wú)DEI信息的藥品362種。在91份含DEI信息的藥品說(shuō)明書(shū)中，DEI信息單獨(dú)標(biāo)注在注意事項(xiàng)47份、藥物相互作用32份、禁忌3份、警告1份、藥物代謝動(dòng)力學(xué)1份，有4份DEI信息同時(shí)出現(xiàn)在藥物相互作用、注意事項(xiàng)2個(gè)項(xiàng)目下，2份DEI信息出現(xiàn)在藥物相互作用、注意事項(xiàng)和禁忌3個(gè)項(xiàng)目下，1份DEI信息同時(shí)出現(xiàn)在藥物相互作用、注意事項(xiàng)和藥物過(guò)量3個(gè)項(xiàng)目下。

91份含DEI信息的藥品中，DEI警示分級(jí)為1、2、3、4的藥品分別有：22種、21種、45種和3種。我們發(fā)現(xiàn)，同一通用名稱(chēng)、不同劑型的藥物DEI警示程度存在不一致情況（如帕羅西汀、布洛芬）；同一通用名稱(chēng)及廠家，不同規(guī)格的藥物DEI警示程度存在不一致情況（如喹硫平）；同一通用名稱(chēng)及劑型，不同廠家藥物DEI警示程度也存在不一致現(xiàn)象（如硝酸異山梨酯、氯沙坦鉀）。

2.2 循證數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI信息

453種口服藥品中，有392種藥品可在Lexicomp數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到，其中含DEI信息藥品有107種，DEI警示分級(jí)為1、2、3、4的依次有：13種、17種、76種和1種。在Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中，可檢索到藥品354種，其中含DEI信息的藥品有55種，DEI警示分級(jí)為1、2、3、4的依次有：2種、22種、27種和4種。

2.3 藥品說(shuō)明書(shū)與循證數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI信息對(duì)比分析

由圖1可知，Lexicomp中含DEI信息的藥品最多，其次是藥品說(shuō)明書(shū)，Micromedex中最少。刪除藥品說(shuō)明書(shū)與循證數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)的藥品后，含DEI信息的藥品共137種。Lexicomp中含DEI信息的107種藥品中，有41種可同時(shí)在說(shuō)明書(shū)及Micromedex中檢索到，有20種僅可在說(shuō)明書(shū)檢索到，有14種僅在Micromedex中檢索到，其余32種在說(shuō)明書(shū)或Micromedex中未檢索到。說(shuō)明書(shū)中含DEI信息的91種藥品中，有41種可同時(shí)在Lexicomp及Micromedex中檢索到，有20種僅可在Lexicomp中檢索到，其余30種在兩個(gè)循證數(shù)據(jù)庫(kù)中均未檢索到。Micromedex中含DEI信息的55種藥品，有41種可同時(shí)在Lexicomp及說(shuō)明書(shū)中檢索到，有14種僅可在Lexicomp中檢索到。

圖1 說(shuō)明書(shū)和循證數(shù)據(jù)庫(kù)中納入含DEI信息藥品數(shù)量Fig 1 Number of drugs containing DEI information in both instructions and evidence-based databases

說(shuō)明書(shū)及Lexicomp和/或Micromedex中均包含DEI信息的61種藥品，說(shuō)明書(shū)無(wú)DEI信息、Lexicomp和/或Micromedex中包含DEI信息的46種藥品，及僅在說(shuō)明書(shū)中包含DEI信息的30種藥品，詳見(jiàn)表1～3。

表1 說(shuō)明書(shū)及Lexicomp和/或Micromedex中均包含DEI信息的藥物列表
Tab 1 List of medications with DEI information in both the manuals and Lexicomp and/or Micromedex

藥物類(lèi)別 通用名稱(chēng) 警示分級(jí)說(shuō)明書(shū)Lexicomp Micromedex抗精神病及抗抑郁藥 文拉法辛、帕羅西?。?種緩釋規(guī)格） 1 2 4喹硫平（25 mg） 1 3 3西酞普蘭片（3個(gè)廠家） 2 2 3度洛西汀 2 2 2帕羅西汀 2 2 4喹硫平（200 mg） 2 3 3氯米帕明 3 3 3曲唑酮 3 3 2氟哌噻噸/美利曲辛 3 3 無(wú)心血管系統(tǒng)藥物 阿司匹林、硝酸甘油 3 3 3氯沙坦鉀/氫氯噻嗪、厄貝沙坦/氫氯噻嗪（國(guó)產(chǎn)）、氯沙坦鉀（進(jìn)口）、單硝酸異山梨酯（3個(gè)廠家）、硝酸異山梨酯（廠家1）、硝苯地平（控釋?zhuān)?、?fù)方鹽酸阿米洛利3 3 無(wú)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥藥 佐匹克隆 1 1 無(wú)唑吡坦 2 2 2阿普唑侖、地西泮 2 3 3艾司唑侖 2 3 無(wú)勞拉西泮 3 3 3氯硝西泮 3 3 2降糖藥 二甲雙胍（3個(gè)廠家） 1 1 3格列美脲（2個(gè)廠家）、格列吡嗪、格列齊特 3 3 2解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 對(duì)乙酰氨基酚（2種規(guī)格） 1 3 2尼美舒利、布洛芬（膠囊） 1 3 無(wú)布洛芬（混懸液） 3 3 無(wú)抗帕金森藥 司來(lái)吉蘭 1 1 無(wú)金剛烷胺 3 1 3巴氯芬 3 3 無(wú)溴隱亭 3 3 3抗癲癇藥 奧卡西平 1 3 無(wú)苯妥英鈉 2 3 3左乙拉西坦 4 3 無(wú)抗感染藥 替硝唑 1 1 2甲硝唑 1 2 1異煙肼 1 3 2中樞鎮(zhèn)痛藥 曲馬多 2 2 2

續(xù)表1

注：無(wú)DEI信息，用“無(wú)”表示。
Note：No DEI information is displayed，the value is none.

藥物類(lèi)別 通用名稱(chēng) 警示分級(jí)說(shuō)明書(shū)Lexicomp Micromedex氨酚羥考酮 3 2 2免疫抑制藥 他克莫司（2種規(guī)格） 3 2 2抗組胺藥 西替利嗪 2 3 2氯雷他定 4 3 無(wú)骨骼肌 替扎尼定 3 3 3抗代謝藥 甲氨蝶呤 3 2 3

表2 說(shuō)明書(shū)無(wú)DEI信息、Lexicomp和/或Micromedex含DEI信息藥品列表Tab 2 Drugs in Lexicomp and/or Micromedex containing DEI information but not in the instruction

注：數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索不到的藥品，用“/”表示；無(wú)DEI信息，用“無(wú)”表示。
Note：Drugs that cannot be retrieved in the database are represented by “/”；No DEI information is displayed，the value is none.

藥物類(lèi)別 通用名稱(chēng) 警示分級(jí)Lexicomp Micromedex心血管系統(tǒng)藥物 厄貝沙坦氫氯噻嗪（進(jìn)口）、氯沙坦鉀（國(guó)產(chǎn)）、硝酸異山梨酯（廠家2）、硝苯地平（2個(gè)廠家）、吲達(dá)帕胺（2個(gè)廠家） 3 無(wú)維拉帕米 3 3抗精神病及抗抑郁藥 利培酮（2個(gè)廠家）、曲唑酮 3 2奧氮平 3 3米氮平 1 3舍曲林 2 3氟西汀 2 無(wú)阿立哌唑 3 無(wú)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 布洛芬混懸液、美洛昔康、布洛芬膠囊、塞來(lái)昔布（2個(gè)廠家）、雙氯芬酸鈉 3 無(wú)洛索洛芬 3 /抗癲癇藥 托吡酯 1 1加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦（2個(gè)劑型） 3 無(wú)抗感染藥物 泊沙康唑 1 2復(fù)方磺胺甲噁唑 4 2米諾環(huán)素 3 無(wú)利奈唑胺 1 無(wú)沙利度胺 1 無(wú)抗組胺藥 依巴斯汀 3 /異丙嗪 3 無(wú)周?chē)軘U(kuò)張藥 西地那非 3 無(wú)吡貝地爾 1 /中樞性鎮(zhèn)痛藥 洛芬待因 3 3抗凝血藥 華法林鈉（2種規(guī)格） 3 3利尿劑 氫氯噻嗪（2個(gè)廠家） 3 無(wú)骨骼肌松弛藥 乙哌立松 3 /平喘藥 茶堿 3 無(wú)抗眩暈藥 氟桂利嗪 3 無(wú)鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥 苯巴比妥 3 3

表3 僅在說(shuō)明書(shū)中含DEI信息藥品不同警示分級(jí)列表
Tab 3 Drugs with DEI information of warning grades in the instructions

藥品說(shuō)明書(shū)DEI警示分級(jí) 藥物名稱(chēng)1多烯磷脂酰膽堿、復(fù)方益肝靈、美敏偽麻、復(fù)方鹽酸偽麻黃堿、氨酚偽麻美芬（日）/氨麻美敏（夜）2氟伐他汀、瑞舒伐他?。?個(gè)廠家）、辛伐他汀（國(guó)產(chǎn)）、丙戊酸鈉口服液、利福平、琥珀酸亞鐵、左卡尼汀3匹伐他汀、辛伐他?。ㄟM(jìn)口）、替米沙坦、氨氯地平（進(jìn)口）、卡維地洛、普羅帕酮、比索洛爾（2個(gè)廠家）、阿卡波糖、恩格列凈、瑞格列奈、那格列奈、丙戊酸鈉緩釋片、維生素B2（2個(gè)廠家）、別嘌醇4氨氯地平（國(guó)產(chǎn)）

3 討論

3.1 藥品說(shuō)明書(shū)DEI信息標(biāo)注規(guī)范性有待提高

由本研究結(jié)果可知，藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)于DEI信息標(biāo)注位置缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且存在同一通用名稱(chēng)，不同廠家、規(guī)格或劑型的藥物說(shuō)明書(shū)DEI警示信息不一致的情況。和Lexicomp、Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中明確的DEI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)不同，說(shuō)明書(shū)中并無(wú)統(tǒng)一的DEI警示分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。因此，建議監(jiān)管部門(mén)參考美國(guó)現(xiàn)行《人用處方藥和生物制品說(shuō)明書(shū)的用法用量部分形式和內(nèi)容規(guī)范化指南》，制定藥品說(shuō)明書(shū)DEI信息標(biāo)注項(xiàng)目規(guī)范，并參考循證數(shù)據(jù)庫(kù)DEI警示分級(jí)情況，建立DEI警示分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以便藥品生產(chǎn)企業(yè)在說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注藥物DEI分級(jí)，為臨床用藥提供參考。

3.2 藥物在說(shuō)明書(shū)和循證數(shù)據(jù)庫(kù)中DEI警示信息存在差異

說(shuō)明書(shū)及Lexicomp和/或Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)均含有DEI信息的藥物有61種，DEI警示情況存在差異。如表1所示，對(duì)乙酰氨基酚在說(shuō)明書(shū)、Lexicomp和Micromedex中DEI警示分級(jí)依次為1、3、2。說(shuō)明書(shū)中的DEI警示級(jí)別最高，明確表示禁止該藥物與酒精同服。酒精可增加對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性，使對(duì)乙酰氨基酚更多轉(zhuǎn)化為其毒性代謝物，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。再如，他克莫司在說(shuō)明書(shū)、Lexicomp和Micromedex中DEI警示分級(jí)依次為3、2、2。循證數(shù)據(jù)庫(kù)中的DEI警示級(jí)別最高。酒精可增加他克莫司的全身吸收，使血藥濃度增高；他克莫司與視覺(jué)及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)，這種情況因喝酒而加重。

若藥物在說(shuō)明書(shū)和循證數(shù)據(jù)庫(kù)DEI警示程度存在差異，建議以最高警示程度為準(zhǔn)，這樣可以最大程度避免DEI用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 部分藥品僅在數(shù)據(jù)庫(kù)中含DEI信息

表2中有46種藥物在說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注DEI信息，而在Lexicomp和/或Micromedex中有DEI信息。利培酮、米氮平、托吡酯、泊沙康唑、利奈唑胺和吡貝地爾等藥物在數(shù)據(jù)庫(kù)中有較高的DEI警示分級(jí)，應(yīng)當(dāng)引起重視。例如，由于酒精可增加包括利奈唑胺在內(nèi)的單胺氧化酶抑制劑的毒副作用，利奈唑胺在Lexicomp中DEI警示分級(jí)為1級(jí)。

4 小結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)DEI信息標(biāo)注規(guī)范性和完整性還有待完善，藥品說(shuō)明書(shū)與循證數(shù)據(jù)庫(kù)DEI信息存在差異、互為補(bǔ)充。建議監(jiān)管部門(mén)完善藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的管理規(guī)定，定期組織專(zhuān)家結(jié)合循證證據(jù)完善藥物DEI信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)更新完善藥品說(shuō)明書(shū)。醫(yī)師診療和藥師發(fā)藥交代過(guò)程中，更要辨證參考藥品說(shuō)明書(shū)和循證證據(jù)，盡量規(guī)避DEI用藥風(fēng)險(xiǎn)。