施利，裴異（南華大學附屬長沙中心醫(yī)院，長沙 410007）

近年來，全球肺結核與糖尿病疾病負擔日趨嚴重，在中國，這兩種疾病形勢更為嚴峻。2020年我國糖尿病患者數(shù)量接近1.3億，居全球第一[1]，肺結核患者數(shù)量達84.2萬，居全球第二[2]。糖尿病與肺結核兩者相互影響，促進發(fā)病，給社會帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，為公共醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一[3]。一方面，糖尿病是肺結核的高危因素，可導致機體免疫系統(tǒng)功能下降，神經(jīng)-內分泌功能紊亂，為結核分枝桿菌在機體內的定居、生存、增殖繼而形成結核病灶創(chuàng)造條件，使空洞形成多，痰菌陽性率高，病程進展快，容易復發(fā)及形成耐藥，治療難度大，預后差[4-6]。另一方面，活動性肺結核可以誘導出現(xiàn)胰島素抵抗和應激性高血糖，加重糖尿病代謝紊亂，促使糖尿病患者機體免疫進一步低下，增加糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險，明顯升高致死率、致殘率[7]，故肺結核合并糖尿病是臨床結核科醫(yī)師面臨的棘手問題之一。

肺結核屬于中醫(yī)“肺癆”范疇，糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇。中醫(yī)治療肺結核和糖尿病歷史悠久。益肺養(yǎng)陰方為我院中西醫(yī)結合治療肺結核合并糖尿病的有效經(jīng)驗方，結合西醫(yī)化療，效果良好。本研究擬探討益肺養(yǎng)陰方加減治療肺結核合并糖尿病的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取在2018年1月至2020年3月于南華大學附屬長沙中心醫(yī)院就診的肺結核合并2型糖尿病并服用中藥益肺養(yǎng)陰方治療的患者為試驗組，采用傾向性評分按照年齡±2歲條件匹配同期就診的肺結核合并2型糖尿病但未服用中藥治療的患者為對照組，根據(jù)納入和排除標準，納入試驗組和對照組患者各36例。

1.2 納入排除標準

納入標準：① 2型糖尿病診斷標準符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》診斷標準[8]。② 初治肺結核診斷標準符合我國《WS288-2017肺結核診斷》[9]診斷標準，且分枝桿菌快培陽性。③試驗組使用西醫(yī)標準方案聯(lián)合中藥益肺養(yǎng)陰方隨癥加減方案治療，且中藥益肺養(yǎng)陰方服藥療程不短于1個月；對照組僅使用西醫(yī)標準化初治方案，治療期間未服用任何中藥。

排除標準：① 孕婦和哺乳者；② 合并嚴重的心、肝、腎疾病及肺塵埃沉著病、精神病、癲癇病、獲得性免疫缺陷綜合征；③ 合并腫瘤、免疫功能低下疾病及近3個月內服用免疫抑制劑者；④ 合并糖尿病視網(wǎng)膜病變者；⑤ 合并肺外結核者；⑥ 臨床資料不全，對結果判定有影響者；⑦ 治療期間服用其他中藥方劑者。

退出標準：① 發(fā)現(xiàn)有耐藥者；② 同時合并非結核分枝桿菌感染者；③ 治療中出現(xiàn)重要器官功能異?；驀乐夭涣挤磻獰o法耐受標準方案或需要停藥者。

1.3 治療方案

對照組給予標準化初治方案3HR（L2）ZE/9HR（L2）E治療（強化期治療3個月，鞏固期治療9個月；H：異煙肼，R：利福平，L：利福噴??；Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇）。試驗組在標準化初治方案基礎上加用益肺養(yǎng)陰方（隨癥加減）?？菇Y核藥物劑量根據(jù)患者體質量及血藥濃度是否達標而調整。糖尿病的降糖治療包括口服降糖藥或注射胰島素，采取個體化降糖方案，使血糖盡量控制在理想水平。

1.4 觀察指標

每月復查一次血常規(guī)、肝腎功能、電解質及痰分枝桿菌培養(yǎng)，每三個月復查一次糖化血紅蛋白（HbA1c）、肺部高分辨CT。

1.5 治療結果評估

1.5.1 有效性評估 以痰培養(yǎng)陰轉率為主要療效指標，以肺部空洞閉合率及HbA1c改善水平為次要療效指標。培養(yǎng)陰轉定義為治療基線時痰培養(yǎng)陽性，治療期間至少連續(xù)兩次痰培養(yǎng)為陰性，且間隔28 d以上。培養(yǎng)陰轉時間定義為患者出現(xiàn)培養(yǎng)陰轉后從基線到首次陰轉的時間。肺部病灶轉歸評估：① 完全吸收；② 顯著吸收指病灶吸收面積≥原病灶 1/2；③ 吸收指病灶吸收面積＜原病灶 1/2； ④ 不變指病灶無明顯改變；⑤ 惡化指病灶擴大或播散。治療結局包括，① 治愈：治療結束后連續(xù)兩次痰培養(yǎng)陰性，間隔至少28 d，無治療失敗證據(jù)；② 完成療程：完成治療結束后無治療失敗證據(jù)；③ 治療失?。涸谥委?月末痰菌未陰轉或陰轉后再次出現(xiàn)細菌學陽性（復陽）；④ 死亡：在治療過程中由于各種原因所致的死亡；⑤ 丟失：患者未治療或者治療過程中由于任何原因中斷治療連續(xù)2個月以上；⑥ 退組：因不良反應需要更改治療方案或中斷治療2個月以上者。

1.5.2 安全性評估 收集患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質、心電圖、不良事件（adverse event，AE）及治療過程中出現(xiàn)相關的不適主訴。AE定義為患者開始治療后出現(xiàn)的與治療有因果關系的相關不良醫(yī)學事件，AEs的嚴重程度按照美國傳染病研究所修改的《關于成人和兒童不良事件嚴重程度分級表》最新版本進行分級。其中1～2級為輕度AE，3～5級為嚴重AE，嚴重AE指治療過程中發(fā)生危及生命或死亡、需要住院治療、延長住院時間、傷殘、導致畸形等的事件。

1.6 數(shù)據(jù)管理和分析

收集患者的人口學及臨床數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、身高、體質量指數(shù)（BMI）、病史、實驗室檢測結果、病原學和影像學結果等信息。采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以構成比（%）表示，計量資料根據(jù)數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布以“±s”或中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]表示。分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher’s確切概率檢驗，連續(xù)變量的比較采用 Wilcoxon秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料

本研究共納入72例患者，對照組與試驗組各36例，兩組患者一般基線特征無明顯差異（見表1）。

表1 兩組患者基線資料比較(n＝36)Tab 1 Baseline data between the two groups (n＝36)

2.2 患者療效分析

兩組患者中，試驗組有32例完成治療并治愈停藥，2例退組（1例藥物過敏，1例并發(fā)肝功能損傷），2例治療失?。?例痰菌復陽），總有效率88.89%。對照組有30例完成治療并治愈停藥，4例退組（1例合并非結核分枝桿菌，1例合并視力下降，2例合并肝功能損傷），2例治療失?。?例痰菌復陽，1例出現(xiàn)利福平耐藥），總有效率83.33%。兩組患者治療總有效率差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.116，P＝0.773）。對完成治療的患者痰菌陰轉率、肺部空洞閉合率及糖化血紅蛋白情況進一步分析結果顯示，試驗組患者1月末痰菌陰轉率高于對照組（χ2＝4.623，P＝0.032）；從第2月末開始兩組患者痰菌陰轉率差異無統(tǒng)計學意義（見表2）。在空洞閉合方面，試驗組患者3月末及6月末空洞閉合率高于對照組（3月末χ2＝4.246，P＝0.039；6月末χ2＝4.112，P＝0.043），但在12月末兩組患者空洞閉合率無明顯差異（χ2＝0.955，P＝0.329）（見表3）。在血糖控制方面，試驗組患者3月末平均糖化血紅蛋白改善水平優(yōu)于對照組（t＝－2.182，P＝0.032），但在6月末和12月末兩組患者比較差異無統(tǒng)計學意義（見表3）。

表2 兩組患者痰培養(yǎng)陰轉情況Tab 2 Sputum culture conversion in both groups during the treatment

表3 兩組患者肺部空洞閉合及糖化血紅蛋白控制情況Tab 3 Pulmonary cavity closure and glycosylated hemoglobin control in 2 groups

2.3 患者不良反應分析

在安全性方面，試驗組36例患者發(fā)生了64次AE，其中 2例患者發(fā)生了2次3級及以上AE（1例為過敏性皮炎，1例為肝功能損傷），余62次AE均為1級或2級；對照組36例患者中發(fā)生了79次AE，3例患者發(fā)生了3次3級及以上AE（1例為視神經(jīng)炎，2例為肝功能損傷），余76次AE均為1級或2級。對照組總不良反應發(fā)生率明顯高于試驗組（Z＝－2.181，P＝0.029）；同時對照組肝功能異常發(fā)生率（13.88%vs30.55%，P＝0.012）和胃腸道反應發(fā)生率（11.11%vs33.33%，P＝0.047）均高于試驗組，余不良反應發(fā)生率無明顯差異。

3 討論

現(xiàn)代中醫(yī)學家認為肺癆的致病因素有內因和外因，外因系指感染癆蟲，癆蟲入侵為患，內因系指先天稟賦不足，后天失于調養(yǎng)，正氣不足，抗病能力低下，其病位在肺，病機為陰虛，并確立了殺蟲補虛的兩大治療原則，即“一則殺其蟲，以絕其根本，一則補其虛，以復其真元”，立意“補虛培元”以固本、“治癆殺蟲”以祛邪[10-11]。對于消渴病，歷來醫(yī)家認為，消渴病之本在于陰虛，素體陰虛，陰津虧損，五臟虛弱是消渴病發(fā)生的基本病理[12]。冷雪等[13]通過對2型糖尿病中醫(yī)證型的流行病學調查研究和分析同樣發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者以氣陰兩虛型最為常見，故養(yǎng)陰補虛同樣是消渴病的重要治療原則之一。益肺養(yǎng)陰方由黃芪、黃精、白術、百部、丹參、白及、玉竹、沙參、麥冬組成。方中黃芪補益肺氣、益衛(wèi)固表、生肌斂瘡；黃精補氣養(yǎng)陰，潤肺益腎；白術健脾益氣，止汗；三藥配伍共為君藥，彰顯補氣益肺、化腐生新之功。百部溫潤肺氣、殺蟲療瘡；丹參活血祛瘀，涼血消癰；白及收斂止血，消腫生肌；三藥合奏達殺蟲化瘀、止血之功。玉竹、沙參、麥冬養(yǎng)陰生津潤燥，清熱化痰潤肺，三藥攜手可達養(yǎng)陰清肺生津之效。上述諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、補肺殺蟲之功，令氣陰兩復，潤肺生津，癆蟲誅滅，諸證可平。近年來，已發(fā)表的現(xiàn)代藥理研究結果表明，中藥在加強西藥對結核桿菌的殺菌抑菌作用之外，可同時增強肺結核患者的免疫功能[14]，具有促進病灶吸收及空洞閉合、緩解臨床癥狀、減輕化療副作用等療效[15-17]。黃芪是最常用的補氣、調節(jié)免疫的中藥之一，可通過調節(jié)活性氧磷代謝、免疫細胞的生長、分化過程、抗氧化等，在信號分子、轉錄因子、受體和酶等多種化合物的參與下共同發(fā)揮免疫調節(jié)功能[18]。黃精具有調節(jié)免疫、抗氧化、保護肝臟、降血糖、調血脂等多種藥理作用[19]。白術主要提取物白術多糖具有免疫調節(jié)、胃腸黏膜保護、肝臟保護以及抑菌、降血糖、抗氧化等藥理作用[20]。百部可能通過調控結核病信號通路，激活細胞凋亡進程，干預細胞凋亡通路中的多種蛋白的表達，誘導含結核分枝桿菌巨噬細胞和樹突狀細胞的自主凋亡進程，降低結核分枝桿菌活性，清除機體受損組織[21]。丹參提取物丹參酮Ⅱ磺酸鈉可通過抑制炎癥反應、細胞凋亡及氧化應激降低糖尿病大鼠血糖水平和改善腎組織損傷[22]。

表4 兩組患者治療期間不良反應分類(n＝36)Tab 4 Classification of AE in the two groups during treatment (n＝36)

在本研究中，筆者通過觀察益肺養(yǎng)陰方聯(lián)合化療治療初治肺結核合并糖尿病患者，結果顯示雖兩組患者總治療有效率無明顯差異，但試驗組患者在1月末的痰菌陰轉率、3月末和6月末的空洞閉合率均高于對照組，同時3月末的糖化血紅蛋白的控制優(yōu)于對照組。早期的痰菌陰轉可降低結核病傳播風險，對控制結核意義重大，而痰菌陽和肺部空洞患者是結核傳播的主要人群。肺結核合并糖尿病患者具有痰菌陽性率高、空洞形成多等臨床特點。本研究結果顯示試驗組患者1月末的痰菌陰轉率、3月末和6月末的空洞閉合率均高于對照組，可減少患者結核傳播風險，對結核防控意義深遠。高血糖與結核病預后不良有關，血糖越高，越有利于結核分枝桿菌生長[23]。Yoon等[24]研究顯示，血糖控制差的患者在2個月的強化期治療后痰培養(yǎng)未陰轉的可能性是血糖控制良好的結核病患者的兩倍。因此，更好地控制血糖水平有利于加速痰菌陰轉。本研究結果顯示，試驗組患者3月末的糖化血紅蛋白控制優(yōu)于對照組，可促進患者早期的痰菌陰轉。分析試驗組患者血糖控制優(yōu)于對照組的原因，考慮可能與黃精、白術及丹參等藥的降血糖作用有關[19-20，22]。

抗癆藥物不良反應發(fā)生率高，臨床中以高尿酸血癥、藥物性肝損傷、胃腸道反應、藥物性皮炎及骨髓抑制等多見。降低藥物不良反應可減少患者中斷治療的發(fā)生，從而提高患者依從性和治愈率[25-27]。二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑是治療2型糖尿病的常用藥，兩者的常見不良反應均為胃腸道反應。研究顯示，二甲雙胍與抗結核藥物聯(lián)用時約30% 的患者會出現(xiàn)胃腸道反應[6]，因此減輕合并2型糖尿病的肺結核患者胃腸道反應發(fā)生具有積極的臨床意義。本研究中，兩組均有一定比例患者使用口服降糖藥物，可能增加了患者胃腸道反應的發(fā)生率，但兩組患者治療基線時降糖方案無明顯差別，不影響兩組患者安全性評估。本研究結果顯示，試驗組患者胃腸道反應發(fā)生率低于對照組，提示益肺養(yǎng)陰方可減少患者胃腸道反應發(fā)生率。抗結核藥物性肝損傷是抗結核治療過程中最常見的不良反應，發(fā)生率約為2%～28.0%[28]，嚴重影響患者的依從性及愈后，增加患者疾病負擔。本研究中試驗組患者肝功能異常發(fā)生率低于對照組，提示益肺養(yǎng)陰方可降低患者肝功能異常發(fā)生率。

本研究存在一定的不足。首先，因本研究為回顧性研究，病例中未詳細記錄患者的中醫(yī)癥狀，故無法評估兩組患者中醫(yī)癥候改善情況；其次，隨訪時間較短，無法評估兩組患者兩年內結核復發(fā)率有無異同；最后，入組病例偏少，需擴大樣本量進一步證實研究結果。

綜上，益肺養(yǎng)陰方加減聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)標準方案可提高初治肺結核合并2型糖尿病患者早期痰菌陰轉率、肺部空洞閉合率及降低糖化血紅蛋白水平，減輕不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。