王國紅，解 華

(宣城市人民醫(yī)院 腫瘤科，安徽 宣城 242000)

最新的人類癌癥死亡數(shù)據(jù)估計每年有220萬新發(fā)肺癌病例，160萬人死于肺癌[1]。其中，非小細(xì)胞肺腺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者占所有肺癌患者總數(shù)的80%以上，并且有50%的患者就診時就已經(jīng)是晚期(ⅢB或Ⅳ期)[2]。

在NSCLC患者中，表皮生長因子受體(epidemic growth factor receptor,EGFR)突變是最重要的分子生物學(xué)標(biāo)志物之一，其突變與患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的療效和敏感性有明顯關(guān)聯(lián)。因此，EGFR-TKI通常被用作晚期EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[3]。

盡管一線EGFR-TKI的腫瘤響應(yīng)率很高，但是絕大多數(shù)患者在治療9～13個月后仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這可能與晚期肺癌產(chǎn)生抗藥性有關(guān)[4-6]。發(fā)生EGFR-TKI治療無效后并且再次活檢T790M為陰性時，含鉑雙藥的化療方案(順鉑/培美曲塞，PP)成為了該類NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一[7]。一項隨機(jī)Ⅲ期研究表明，與順鉑/吉西他濱相比，PP能顯著改善晚期肺腺癌患者的總生存期(overall survival,OS)[8]。最近的研究提供進(jìn)一步方案：與單用PP相比，PP后培美曲塞維持治療可提供更高的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和OS益處[9]。這些發(fā)現(xiàn)使PP化療方案成為晚期NSCLC首選。另外，安羅替尼(AL3818)作為一種新型多靶點TKI，主要通過抑制腫瘤血管生成和增殖信號傳導(dǎo)[10]。并且ALTER 0303臨床研究表明經(jīng)過一代和二代靶向治療出現(xiàn)進(jìn)展的肺癌患者在接受規(guī)范安羅替尼治療后，可以延長患者的PFS和OS，并且毒副反應(yīng)可耐受[11]。

目前，尚未有相關(guān)報道評估安羅替尼與PP化療方案聯(lián)合治療策略用于治療一線治療失敗后的晚期NSCLC患者。因此，我們開展了聯(lián)合方案與PP方案的臨床研究，以評估聯(lián)合方案的治療效果和安全性。

1 資料方法

1.1 病例資料 選取宣城市人民醫(yī)院2019年1月～2020年10月48例晚期NSCLC癌患者為研究對象。安羅替尼聯(lián)合治療組24例，男5例，女19例，平均年齡(62.45±8.97)歲；單獨化療組24例，男4例，女20例，平均年齡(63.73±9.15)歲。所有患者均為EGFR突變，并已接受一線TKI治療。所有患者在入組前均已簽署知情同意書。兩組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診的NSCLC；②血常規(guī)、肝腎功能和心電圖基本正常；③Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評分>70分(評分范圍：0～100)；④影像學(xué)檢查臨床分期為ⅢB期或者Ⅳ期；⑤預(yù)期生存期達(dá)3個月或以上；⑥均有EGFR突變；⑦一線TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且經(jīng)過再次活檢T790M為陰性；⑧至少一個可測量病灶，年齡>18周歲。

1.2 方法 聯(lián)合治療組的患者接受口服安羅替尼12 mg/(次·天)，連續(xù)服用14 d，休息7 d，同時靜脈注射培美曲塞(500 mg/m2)加順鉑(75 mg/m2)，每3周1次，最多6個周期。在4個周期的順鉑治療加培美曲塞后沒有疾病進(jìn)展的患者可以繼續(xù)維持培美曲塞。單獨化療組的患者除了不服用安羅替尼，化療方案與聯(lián)合治療組相同。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的副作用或患者要求停止治療。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)參考RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價腫瘤的治療效果，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)。其中，客觀緩解率(ORR)表示CR和PR的患者在所有可評價療效患者中所占的百分比；疾病控制率(DCR)表示CR、PR和SD的患者在所有可評價療效患者中的百分比。PFS表示從本次治療到腫瘤出現(xiàn)繼發(fā)進(jìn)展的時間。OS表示從患者確認(rèn)患有疾病開始至因任何原因引起死亡的時間。藥物的不良反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC 4.2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.4 隨訪 采用門診復(fù)查以及電話方式對患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物以及相關(guān)的影像學(xué)檢查等。隨訪日期截止到2021年10月1日。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 聯(lián)合治療組ORR(66.7%)、DCR(87.5%)高于單獨化療組(37.5%、54.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者隨訪結(jié)果比較 兩組患者均按要求完成隨訪。聯(lián)合治療組中位PFS(7.7個月)、中位OS(13.1個月)分別長于單獨化療組(4.5個月、9.7個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見圖1。

圖1 聯(lián)合治療組與單純化療組的PFS、OS比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 通過聯(lián)合治療組和單獨化療組的對比，可以觀察到安羅替尼的不良反應(yīng)主要包括高血壓、蛋白尿、疲勞等。在治療期間，有2名患者(8.3%)劑量調(diào)整到10 mg/d，減少劑量的原因主要為高血壓。兩組的胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)反應(yīng)比例均較高，但大部分均可耐受(1～2級)，見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.4 兩組患者生活質(zhì)量評分比較 聯(lián)合治療組治療后KPS評分(76.43±6.19)與單純化療組(77.41±5.21)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.594，P=0.556)。

3 討論

臨床試驗表明，作為肺癌靶向藥物之一的凡德他尼盡管能夠針對成纖維細(xì)胞生長因子受體，但是并不能在肺癌患者中展現(xiàn)出很好的療效[12]。作為新興的多靶點TKI，安羅替尼的靶分子包括血管內(nèi)皮生長因子受體1～3、FGFR、血小板衍生生長因子受體α和β、成纖維細(xì)胞生長因子受體1～3以及干細(xì)胞因子受體。安羅替尼對上述靶點的阻斷效果有利于抑制腫瘤血管生成和部分腫瘤細(xì)胞的生長功能。先前的臨床研究表明：安羅替尼作為三線治療方案的耐受性良好，并且能夠顯著改善PFS和OS，是治療晚期NSCLC患者的潛在治療選擇[13]。

本研究結(jié)果表明：接受一線EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的T790M陰性晚期NSCLC患者中，接受安羅替尼聯(lián)合PP方案治療的患者比只接受單獨化療的患者獲得更好的ORR和PFS。在接受聯(lián)合治療的患者中，ORR為66.7%，中位PFS為7.7個月；單獨PP化療方案的客觀緩解率僅36.1%，中位PFS僅為4.7個月，該結(jié)果與AURA3和IMPRESS的臨床研究治療結(jié)果基本一致[14]。

使用其他EGFR-TKI(如吉非替尼和阿法替尼等)用于EGFR突變的晚期NSCLC的一線治療，最常見的不良事件是胃腸道反應(yīng)和皮膚問題。另外，抗血管生成治療的主要副作用之一就是出血，比如貝伐珠單抗是一種針對血管內(nèi)皮生長因子受體的抗體，可引起高血壓、蛋白尿、出血和血栓形成等不良反應(yīng)；這些都是使用安羅替尼可能會引發(fā)的不良反應(yīng)。在本研究中也觀察到類似的不良事件，不良反應(yīng)大多數(shù)都可以耐受，并且出血事件發(fā)生率較低。且經(jīng)過治療后，兩組間患者生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明安羅替尼在聯(lián)合治療中的安全性和可靠性，即不影響患者的KPS評分。

隨著免疫治療改善晚期肺癌患者預(yù)后的相關(guān)證據(jù)越來越多，臨床前期研究也表明免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物具備協(xié)同增效機(jī)制。一方面是因為抑制血管內(nèi)皮生長因子可使腫瘤血管系統(tǒng)正?；?，促進(jìn)表達(dá)γ-干擾素(IFN-γ)的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞激活，并抑制效應(yīng)T細(xì)胞耗竭等[15]。另一方面，免疫檢查點抑制劑可以激活效應(yīng)T細(xì)胞、上調(diào)IFN-γ的分泌，使腫瘤血管系統(tǒng)正常化，增加效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤及殺傷功能，改善腫瘤微環(huán)境[13]。我們未來的臨床研究將進(jìn)一步開展關(guān)于安羅替尼聯(lián)合免疫治療的策略在晚期NSCLC的延期，以期患者能夠獲得更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。