鄭子恢，高 峰，趙紫楠，潘慧杰，郭思瑞，張亞同，金鵬飛#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點實驗室(北京醫(yī)院)，北京100730； 2.中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017； 3.北京醫(yī)院檢驗科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

脂肪性肝病(fatty liver disease，F(xiàn)LD)為遺傳環(huán)境代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，包括酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)兩大類[1]。FLD現(xiàn)已取代乙型肝炎成為我國第一大慢性肝病，對人民健康和社會發(fā)展造成嚴(yán)重危害[1]。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，NAFLD的患病率升高，在歐美等發(fā)達國家可達到20%～30%，亞太地區(qū)成人NAFLD患病率為12%～24%，且仍呈升高趨勢?！吨袊拘愿尾≡\療規(guī)范化的專家建議(2019年修訂版)》[1](以下簡稱“2019年版專家建議”)中明確提出中醫(yī)中藥在治療FLD中的重要作用，選擇恰當(dāng)?shù)闹兴庨L期足量治療，且不建議多藥合用。水飛薊賓膠囊的主要成分是從菊科水飛薊屬植物水飛薊果實中提出分離而得的一種黃酮類化合物，對FLD有很好的治療功效[2]。水飛薊賓膠囊已在2019年版專家建議中得到推薦[1]。目前已有多項臨床研究探討水飛薊賓膠囊治療FLD的有效性和安全性，但尚無研究通過系統(tǒng)評價的方式進行分析。本研究對水飛薊賓膠囊治療FLD的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床確診為FLD的患者，符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會AFLD和NAFLD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為單獨使用水飛薊賓膠囊，對照組不限，用法與用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效為臨床癥狀消失或明顯改善，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀有所改善，ALT和AST水平較治療前降低>50%；無效為臨床癥狀無改善，ALT和AST水平未達上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻；重復(fù)文獻；動物實驗；非中英文文獻。

1.2 文獻檢索方法

計算機檢索Embase、the Cochrane Library、PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)，檢索時限均為建庫至2022年6月，對納入的文獻研究進行手工篩查。英文檢索詞為“Silybin”“fatty liver disease”和“RCT”；中文檢索詞為“水飛薊賓”“脂肪肝”和“隨機對照”。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

2名研究者獨立完成資料篩查、提取并相互核對。如有不同見解，與第3名研究者充分討論研究后處理。提取的資料包括：所入選研究的基本信息；納入研究的基線指標(biāo)；具體治療措施；評價偏倚風(fēng)險的因素；結(jié)局指標(biāo)。由2名研究者依照Cochrane Handbook的風(fēng)險評估對納入的文獻進行質(zhì)量評價，并互相核對[5-6]。如有不同見解，與第3名研究者充分探討研究后決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運用RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。計量資料和計數(shù)資料分別采用均數(shù)差(MD)和比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，并計算95%CI[5]。通過I2和χ2衡量異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%，P≥0.1時，表明同質(zhì)性良好，使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當(dāng)I2>50%，P<0.1時，表明具有異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析[5]。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚通過倒漏斗圖進行評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻選取流程及結(jié)果

初步檢索共得到806篇文獻，經(jīng)過去重、復(fù)篩等進一步選取，最終選取24篇文獻，均為中文文獻，見圖1。

2.2 選取文獻的基本特征與偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

最終選取24篇文獻[7-30]，包括2 356例患者(研究組患者1 193例，對照組患者1 163例)。選取文獻的基本特征見表1。24篇文獻的研究方法均按隨機分組原則設(shè)計，但部分文獻未標(biāo)明分配隱藏及雙盲等情況，見圖2。

表1 選取文獻的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：16項研究[8-13,16-18,20-24,29-30]報告了總有效率，包括1 833例患者，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.99>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，研究組患者的總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=5.24，95%CI=3.98～6.90，P<0.000 01)，見圖3。

圖1 文獻選取流程

2.3.2 顯效率：13項研究[8,10,12-13,16-17,20-24,29-30]報告了顯效率，包括1 503例患者，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.54>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者的顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.27，95%CI=1.83～2.83，P<0.000 01)，見圖4。

2.3.3 B超分級：3項研究[12,19,28]報告了B超分級，包括202例患者，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.82>0.1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者B超分級降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.36，95%CI=1.03～5.38，P=0.04)，見圖5。

2.3.4 AST：19項研究[7-8,10-16,19,21-23,25-30]報告了AST水平，包括1 474例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者AST水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-13.60，95%CI=-18.52～-8.67，P<0.000 01)；根據(jù)對照方案的不同進行亞組分析，在飲食調(diào)節(jié)及適當(dāng)運動、多烯磷脂酰膽堿、護肝片和還原性谷胱甘肽組亞組中，研究組患者AST水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯亞組中，研究組患者AST水平雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖6。

圖2 選取文獻的質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖

2.3.5 ALT：19項研究[7-8,10-16,19,21-23,25-30]報告了ALT水平，包括1 474例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者ALT水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-14.81，95%CI=-20.65～-8.97，P<0.000 01)；根據(jù)對照方案的不同進行亞組分析，在飲食調(diào)節(jié)及適當(dāng)運動、護肝片和還原性谷胱甘肽亞組中，研究組患者ALT水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯亞組中，研究組患者ALT水平雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在多烯磷脂酰膽堿亞組中，研究組患者ALT水平雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.60>0.05)，見圖7。

2.3.6 GGT：10項研究[7-8,11,14-16,23,25-26,29]報告了GGT水平，包括714例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者GGT水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-22.16，95%CI=-32.56～-11.76，P<0.000 1)；根據(jù)對照方案的不同進行亞組分析，在飲食調(diào)節(jié)及適當(dāng)運動、硫普羅寧和還原性谷胱甘肽亞組中，研究組患者GGT水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在多烯磷脂酰膽堿亞組中，研究組患者GGT水平雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.50)，見圖8。

2.3.7 TG：16項研究[8,10-16,21,23,25-30]報告了TG水平，包括1 314例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者TG水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.40，95%CI=-0.76～-0.05，P=0.03)；根據(jù)對照方案的不同進行亞組分析，在飲食調(diào)節(jié)及適當(dāng)運動、護肝片亞組中，研究組患者TG水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在硫普羅寧、還原型谷胱甘肽和葡醛內(nèi)酯亞組中，研究組患者TG水平雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P≥0.05)；在多烯磷脂酰膽堿亞組中，研究組患者TG水平雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.85)，見圖9。

圖3 總有效率比較的Meta分析森林圖

圖4 顯效率比較的Meta分析森林圖

圖5 B超分級比較的Meta分析森林圖

圖6 AST水平比較的Meta分析森林圖

2.3.8 TC：15項研究[8,10,12-16,21,23,25-30]報告了TC水平，包括1 234例患者，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者TC水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.77，95%CI=-1.20～-0.34，P=0.000 4)；根據(jù)對照方案的不同進行亞組分析，在飲食調(diào)節(jié)及適當(dāng)運動、護肝片、還原型谷胱甘肽和葡醛內(nèi)酯亞組中，研究組患者TC水平均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿亞組中，研究組患者TC水平雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖10。

2.3.9 TBIL：2項研究[16,28]報告了TBIL水平，包括215例患者，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.17>0.1，I2=48%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者TBIL水平降低情況顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-4.33，95%CI=-5.24～-3.41，P<0.000 01)，見圖11。

2.3.10 不良反應(yīng)發(fā)生率：7項研究[7,9-10,12,27-28,30]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率，包括552例患者，不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.20>0.1，I2=29%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.93，95%CI=0.50～1.73，P=0.82>0.05)，見圖12。

2.4 發(fā)表偏倚

16項研究均報告了總有效率，根據(jù)總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，左右基本對稱，基本不存在發(fā)表偏倚，見圖13。

圖7 ALT水平比較的Meta分析森林圖

圖8 GGT水平比較的Meta分析森林圖

3 討論

FLD是由于多種原因引起的肝臟內(nèi)脂肪蓄積過多，其發(fā)病機制目前尚未完全明確，亦缺乏有效的治療方法。肥胖及其相關(guān)的多元代謝紊亂和過量飲酒與FLD的關(guān)系最為密切，Dai等[31]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飲酒者中FLD發(fā)生率顯著高于非飲酒者，而且FLD發(fā)生率隨酒精消耗量的增加而升高。目前，有研究結(jié)果表明，F(xiàn)LD的發(fā)病機制可能與胰島素抵抗、脂肪酸代謝紊亂、氧應(yīng)激反應(yīng)和細胞因子異常有關(guān)[32-33]；其中，Day等[34]提出的“二次打擊”理論被廣泛接受。

圖9 TG水平比較的Meta分析森林圖

圖10 TC水平比較的Meta分析森林圖

圖11 TBIL水平比較的Meta分析森林圖

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖13 總有效率的倒漏斗圖

水飛薊賓水溶性差，水飛薊賓膠囊中加入磷脂酰膽堿后，提高了水飛薊賓的水溶性，使其在體內(nèi)的吸收和有效利用率大幅度提升[35-36]。磷脂酰膽堿還能與水飛薊賓在抗脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定肝細胞膜和保護肝細胞酶等方面起協(xié)同作用，從而進一步提高肝細胞修復(fù)的藥理作用[37-39]。Serviddio等[40]的研究結(jié)果顯示，水飛薊賓膠囊具有很好的抗肝纖維化作用。

本次Meta分析共納入24項RCT研究，包括2 356例患者，Meta分析結(jié)果顯示，水飛薊賓膠囊可以顯著提高FLD患者的總有效率及顯效率，可以有效降低ALT、AST、GGT、TG、TC和TBIL水平；安全性方面，水飛薊賓膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于對照方案，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，水飛薊賓膠囊治療FLD，可以顯著提高總有效率，有效降低相關(guān)生化指標(biāo)水平，安全有效。然而，由于選取文獻的質(zhì)量和數(shù)量有一定局限，因此可能會影響本次分析的準(zhǔn)確性，希望更多的研究者進行更高質(zhì)量的Meta分析予以驗證。