譚思雨,楊國旺
(1.北京中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院,北京 100029; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科,北京 100010)
目前,我國惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率均高于全球平均水平,惡性腫瘤已成為嚴重威脅我國居民健康的主要疾病之一[1-2]。中醫(yī)藥歷史源遠流長,歷代醫(yī)家守正創(chuàng)新,傳承發(fā)展中醫(yī)抗腫瘤治療體系,有毒中藥抗腫瘤治療取得了一定的成效?!端貑枴ち?jīng)大論》中提出“有故無殞”的理論,指導著有毒中藥抗腫瘤治療的科學應用。本文將基于“有故無殞”的中醫(yī)理論,通過詮釋其本義,初步對有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應用進行探討。
《素問·六元正紀大論》記載,“黃帝問曰:婦人重身,毒之何如?岐伯曰:有故無殞,亦無殞也……大積大聚,其可犯也,衰其大半而止,過者死”。古代對“有故無殞”的解釋,明代醫(yī)家張景岳在《類經(jīng)》中述:“大積大聚之故,有是故而用是藥,所謂有病則病受之?!碧拼t(yī)家王冰注:“故,謂有大堅癥瘕,痛甚不堪,則治以破積愈癥之藥。是謂不救必乃盡死,救之蓋存其大也,雖服毒不死也?!?996年出版的《中醫(yī)名詞術(shù)語精華辭典》[3]中將“有故無殞”解釋為“治療學術(shù)語,系一種用藥法則。故,緣故。殞,死亡。指臨床用藥時,雖藥性峻猛,只要有相應病證,藥證相符,就不會出現(xiàn)危險”?!坝泄薀o殞”提出妊娠期婦女有疾,在辨證施治的基礎(chǔ)上可使用藥物,即便是應用有毒藥物也無性命之虞。經(jīng)過古代醫(yī)家對其理論的剖析及實踐檢驗,“有故無殞”已經(jīng)逐漸演變?yōu)榕R證用藥原則,豐富了腫瘤患者的中醫(yī)臨床診療。在使用有毒中藥的時候,需斟酌權(quán)衡,有毒之藥若是施治精準即可事半功倍,如果用藥不當難免貽害無窮。
明末清初醫(yī)家李中梓在《內(nèi)經(jīng)知要》中解釋“有故無殞”:“有孕曰重身。毒之。用毒藥也。故者,如下文大積大聚之故。有是故而用是藥,所謂有病則病當之,故孕婦不殞,胎亦不殞也?!睆娬{(diào)了診療上要明確病因病機,對癥下藥,有故則故受之,于機體無殆。腫瘤病因病機復雜,診療也具有其特殊性。國醫(yī)大師周仲瑛教授闡明癌毒是在臟腑功能失調(diào)、氣血郁滯的基礎(chǔ)上,受內(nèi)外多種因素誘導而成,是導致惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一類特異性致病因子[4]。徐荷芬教授認為癌毒是重要病理因素,癌毒內(nèi)盛致使正虛更甚,最終導致正氣潰散,癌毒流散、轉(zhuǎn)移,在治療上需要“解毒”[5]。近10年的文獻挖掘,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“癌毒”本質(zhì)包括易傷正氣、其性沉伏、發(fā)病猛烈、其性善行、易與痰瘀凝結(jié)[6]。綜各家所言,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是基于臟腑功能失調(diào),夾以氣滯血瘀痰凝,導致正虛邪盛。“有故無殞”正合腫瘤的病因病機,進一步闡釋了抗腫瘤治療雖藥性峻烈,然機體陰陽失衡,病之所趨,亦有病當之,并無損正之虞。
《周禮》記載:“醫(yī)師掌醫(yī)之政令,聚毒藥以供醫(yī)事?!碧拼t(yī)家王冰言:“能攻其病則謂之毒藥”。古代很長一段時間藥毒一體,直至《神農(nóng)本草經(jīng)》將中藥劃分為有毒、無毒。目前,有毒中藥分級的依據(jù)多來源于歷代本草經(jīng)驗以及中藥古籍,《中華本草》將毒性中藥分為“大毒”“有毒”和“小毒”3類;2000年版至2020年版《中華人民共和國藥典》的分級標準一致,分為“有大毒”“有毒”和“有小毒”3類[7]。中藥毒性分為廣義和狹義,廣義的毒指藥物的偏性,而狹義的毒指中藥對機體的不良反應,“有故無殞”所提及的毒即指狹義的毒性,強調(diào)藥證對應,即使妊娠期應用有毒中藥也不會流產(chǎn)[8]。腫瘤病勢篤重,病因多端?!夺t(yī)學正傳》言:“外有大毒之疾,必用大毒之藥以攻之?!贬槍︻B瘴痼疾,因勢利導,辨證用藥可直達病所。取藥毒、攻邪毒正是中醫(yī)辨證治療的精髓,藥理研究和臨床探索也證實有毒中藥抗腫瘤確有療效[9]。
《類經(jīng)》中闡述:“藥以治病,因毒為能,所謂毒者,因氣味之偏也?!闭f明具有治療作用的藥物往往也具有偏性,治療的過程就是以藥物的偏性糾正人體的偏性,達到以毒攻毒、以偏糾偏的目的??紤]癌毒猛烈頑固,患者正氣強盛,則非攻不克,臨床上常借以毒藥性峻力猛的特點以攻頑除堅[10]。陳樹泉運用大劑量半夏(30 g)為主藥治療惡性腫瘤[11]。有研究對91例放化療后的鼻咽癌患者使用含蜈蚣的復方煎劑維持治療,周期性使用大劑量生南星,未觀察到明顯不良反應[12]。研究結(jié)果顯示,雷公藤甲素誘導細胞凋亡以抗腫瘤,且雷公藤甲素在病理狀態(tài)下小鼠中的肝毒性反應比正常生理狀態(tài)下的肝毒性反應要輕[13]。惡性腫瘤毒邪痼結(jié),其發(fā)生發(fā)展非一日而成,“有故無殞”理論具有安全性意義,指導有毒中藥抗腫瘤治療。現(xiàn)代藥理學研究驗證,有毒中藥的相關(guān)成分可能通過誘導正常細胞凋亡產(chǎn)生毒性,但同時有毒中藥也誘導腫瘤細胞凋亡從而抑制腫瘤增殖,進一步產(chǎn)生抗腫瘤活性[14]。
《本草乘雅半偈》有言:“毒藥攻病, 不得不下毒手, 亦不得輕下毒手。”藥物有效成分的毒性可能與其藥性相關(guān),故應用有毒中藥當辨證看待其毒性和藥性。藥物毒性的大小、性味的偏盛,在很大程度上影響甚至決定著疾病的治療效果[15]。“病大藥大,病毒藥毒”,火神派運用大劑量附子治療實寒證或陽虛重證,439首火神派名家處方統(tǒng)計結(jié)果顯示,附子平均劑量為45.78 g[16]。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,細辛的藥性決定了其毒性與效能兼存,明確其用藥指征對于臨床合理用藥有著重要的意義[17]。實驗結(jié)果證實,砒霜中的毒性成分三氧化二砷可以誘導早幼粒細胞白血病細胞凋亡[18];蜈蚣提取物對多種腫瘤細胞系具有細胞毒性[19];蟾蜍提取物華蟾素具有廣譜細胞毒性,可抑制多種惡性腫瘤細胞增殖[20]。臨證時需考慮毒性藥物的炮制方法、配伍組方等,知藥善任。動物實驗結(jié)果表明,生甘遂、醋甘遂及其提取物對癌性腹水模型大鼠的損傷均可起到緩解的作用,且甘遂醋炙后毒性較生甘遂低[21]。有毒半夏的多糖提取物可以抑制腫瘤細胞增殖[22];半夏配伍生姜不僅可以減毒,而且可協(xié)同促進腫瘤細胞凋亡[23]。在不同的病理(病證)狀態(tài)下,部分中藥的毒性成分與藥效成分可以發(fā)生轉(zhuǎn)換,影響有毒中藥“毒與效”的因素很多,包括藥物因素、機體的狀態(tài)和臨床應用的方法[24]?!坝泄薀o殞”體現(xiàn)有毒中藥“毒與效”之間的關(guān)系,不能孤立地一分為二地看待藥物有無毒性,臨證據(jù)病定治,效專力宏。
《素問·五常政大論》云:“大毒治病,十去其六,常毒治病,十去其七?!薄峨s病廣要·積聚》言:“以大毒之劑攻之,積不能除,反傷正氣,終難治也,醫(yī)者不可不慎。”毒性藥物可治病亦能致病,臨證應用有毒中藥不得不慎重,現(xiàn)階段對腫瘤治療的認識已經(jīng)從“根除腫瘤”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)椤皫Я錾妗?,即控制腫瘤發(fā)展、提高生活質(zhì)量和延長總生存期為抗惡性腫瘤治療的終極目標[25]。充分理解“有故無殞”理論,應看到其后的“衰其大半而止”,斷不可一味猛攻,使用解毒類抗腫瘤藥應顧護正氣,兼顧祛邪與扶正[26]。國醫(yī)大師劉嘉湘認為治療惡性腫瘤往往采用攻毒祛邪類藥物,其中多為峻烈有毒之品,提出以祛邪不傷正為度[27]?!妒備洝费裕骸叭欢舅幑バ? 不必過劑, 過則反傷正氣?!辈煌昧恐兴幾饔糜诓煌磻匀梭w時的藥效存在一定的差異,不同反應性的人體呈現(xiàn)不同類型的病證,中藥對不同性質(zhì)病證的量效曲線是不同的[28]。惡性腫瘤作為慢性疾病,其治療是有一定過程的,如何選擇有毒中藥應用的終點是一個關(guān)鍵?!八テ浯蟀攵埂笔窃u價“有故無殞”理論治療效果的重要法度。
宋代醫(yī)家唐慎微在《重修政和經(jīng)史證類備用本草》中有言:“凡服藥多少……緣人氣有虛實,年有老少,病有新久,藥有多毒少毒,更在逐事斟量”。清代醫(yī)家周學海在《讀醫(yī)隨筆》中曰:“治病者當求各病專本,而對治之,方稱精切。”腫瘤癥狀紛繁復雜,病情變化多端,已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤進展中辨證施治的分子基礎(chǔ)[29]。藥證相應,對“故”下藥,應根據(jù)患者的特點調(diào)整用藥方案,保障有毒中藥使用的安全性。實驗結(jié)果驗證,何首烏的肝毒性與中醫(yī)不同證候存在一定的關(guān)聯(lián)性,對證使用時較為安全,而藥不對證時,導致肝損傷的風險增加[30]。細辛對證用于大鼠時主要體現(xiàn)的是治療作用,不體現(xiàn)腎毒性[31]。莪術(shù)對正常和血瘀證小鼠子代神經(jīng)發(fā)育的毒性存在差異,對正常小鼠的毒性作用較血瘀證小鼠明顯[32]。腫瘤治療要整體看待藥物與機體之間的關(guān)系,“有是證,用是藥”,既要考慮病例的特點、病理狀態(tài)下機體的耐受程度,又要兼顧藥效與毒效的平衡?!坝泄薀o殞”理念不是打破用藥限制,而是以辨證論治為前提,將所故對所治,所治選所藥,充分發(fā)揮藥物的治療效果,減輕對機體的不良反應,科學應用有毒中藥合理抗腫瘤治療。
中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤方面具有一定的優(yōu)勢,有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應用十分廣泛。很多有毒中藥都有較強的抗惡性腫瘤活性,有動物藥、金石礦物藥和植物藥,包括蟾酥、全蝎、砒石、雄黃、雷公藤和香加皮等[33]。近10年來,有毒中藥在藥物新劑型的開發(fā)、復合物的制備以及單體的結(jié)構(gòu)化修飾方面取得了令人矚目的成果[34]。但毒性藥物在諸多不良反應/不良事件的沖擊下,其發(fā)展遇到了瓶頸,提高中藥的有效性,保證臨床用藥的安全性是關(guān)鍵[35]。提示臨床用藥中掌握藥品的應用規(guī)范,辨證施治,合理調(diào)配的重要性?!坝泄薀o殞”旨在以人為本,探索治療過程中的有效性,本文基于“有故無殞”理論探討了有毒中藥在適宜的范圍內(nèi)進行抗腫瘤治療,進一步豐富了中醫(yī)辨證治療惡性腫瘤的理論及治法。