李露 曹卓 潘炯偉 錢俊峰 李雨玲

肺癌是全球發(fā)病率和病死率較高的一種惡性腫瘤。調(diào)查顯示，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌的85%以上[1-3]。親環(huán)蛋白A（cyclophilin A,CypA）是一種在NSCLC組織中呈高表達(dá)且具有促進(jìn)NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移能力的蛋白質(zhì)，可作為NSCLC的潛在分子標(biāo)志物[4]。安羅替尼是一種新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制與細(xì)胞增殖、血管形成等相關(guān)的激酶活性[5]。本研究采用化療聯(lián)合安羅替尼輔助治療晚期NSCLC患者，并對(duì)其近期療效進(jìn)行觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取麗水市人民醫(yī)院2018年1月—2020年1月收治的晚期NSCLC患者123例為研究對(duì)象，其中采取安羅替尼聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇+卡鉑方案治療63例，為觀察組；僅培美曲塞/紫杉醇+卡鉑方案治療60例，為對(duì)照組。觀察組男41例，女22例；年齡49～74（62.58±7.12）歲；BMI（22.41±2.18）kg/m2；臨床分期為Ⅲb期24例，Ⅳ期39例；腫瘤亞型為腺癌35例，鱗癌28例；吸煙32例；Karnofsky功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分（65.72±4.18）分。對(duì)照組男33例，女 27例；年齡52～75（61.70±6.04）歲；BMI（22.03±2.57）kg/m2；臨床分期為Ⅲb期19例，Ⅳ期41例；腫瘤亞型為腺癌34例，鱗癌26例；吸煙27例；KPS評(píng)分（64.89±3.57）分。兩組患者性別、年齡、BMI、臨床分期、腫瘤亞型、吸煙、KPS評(píng)分等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)為NSCLC；（2）未接受過(guò)放化療；（3）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（4）臨床分期Ⅲb～Ⅳ期；（5）不合適或不愿意進(jìn)行手術(shù)治療；（6）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中央型、空腔型肺鱗癌或腦轉(zhuǎn)移者；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）合并心功能不全；（4）伴有嚴(yán)重的心腦血管疾??；（5）肝腎功能嚴(yán)重異常；（6）過(guò)敏體質(zhì)；（7）存在化療禁忌證；（8）合并肺栓塞、深靜脈血栓等；（9）驅(qū)動(dòng)基因陰性、程序性死亡受體-配體1未測(cè)或低表達(dá)（＜1%）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 （1）對(duì)照組：對(duì)于腺癌患者，采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案，即靜脈滴注培美曲塞（規(guī)格：0.5 g/支，批號(hào)：H20080624，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司）500 mg/m2、d1+卡鉑（規(guī)格：10 ml/支，批號(hào)：H10920028；山東齊魯制藥有限公司）300 mg/m2、d1；對(duì)于鱗癌患者，采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療方案，即靜脈滴注紫杉醇（規(guī)格：100 mg/瓶，批號(hào)：H20066640，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司）150 mg/m2、d1+卡鉑300 mg/m2、d1。（2）觀察組：在對(duì)照組化療基礎(chǔ)上加用安羅替尼（規(guī)格：12 mg/粒，批號(hào)：H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）12 mg/次、1次/d口服，服用14 d后停用7 d，再開(kāi)始下一個(gè)療程治療。（3）兩組患者均以21 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較兩組患者近期療效、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)、血清CypA水平變化等指標(biāo)。（1）療效評(píng)價(jià)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：腫瘤消失且持續(xù)1個(gè)

月以上為完全緩解（complete response,CR）；腫瘤相互垂直的兩條最大直徑乘積縮小≥50%且持續(xù)1個(gè)月以上為部分緩解（partial response,PR）；腫瘤相互垂直的兩條最大直徑乘積縮?。?0%或增大≤25%且持續(xù)1個(gè)月以上為疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）；腫瘤相互垂直的兩條最大直徑乘積增大＞25%為疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。客觀緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：患者正常，無(wú)癥狀及體征為100分；可正?；顒?dòng)，但有輕微的癥狀及體征為90分；能勉強(qiáng)正?；顒?dòng)，有一些癥狀及體征為80分；生活能自理，但無(wú)法維持正常生活和工作為70分；生活大部分能自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助為60分；常常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極支持治療為20分；重危，瀕臨死亡為10分；死亡為0分。其中治療后KPS評(píng)分較治療前增加≥10分為生存質(zhì)量提高，增加＜10分或降低＜10分為生存質(zhì)量穩(wěn)定，降低≥10分為生存質(zhì)量下降。（3）血清CypA水平檢測(cè)：采用ELISA法。采集患者治療前后空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心8 min，收集血清并存于-70℃冰箱內(nèi)；使用CypA ELISA試劑盒（批號(hào)：17081，上海通蔚生物科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組患者客觀緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者生存質(zhì)量比較 觀察組患者生存質(zhì)量提高率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量比較[例（%）]

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者骨髓抑制、肝腎功能異常、肝腎功能異常、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 兩組患者治療前后血清CypA水平比較 治療前，兩組患者血清CypA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CypA水平均明顯降低（均P＜0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清CypA水平比較（μg/L）

3 討論

研究表明：腫瘤細(xì)胞的遷移、增殖和分化與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路關(guān)系緊密[7]。該信號(hào)通路可阻斷或干擾酪氨酸激酶通路，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生作用。安羅替尼作為一種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，能強(qiáng)效抑制與腫瘤細(xì)胞增殖、血管形成相關(guān)的激酶活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，抗腫瘤血管生成[8-9]。安羅替尼具有安全性高、半數(shù)抑制濃度低的特點(diǎn)，臨床上一般采取口服2周停1周的給藥方式，以實(shí)現(xiàn)良好的耐受性[10]。本研究觀察組患者在對(duì)照組化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用安羅替尼，結(jié)果顯示其客觀緩解率、生存質(zhì)量提高率均明顯高于對(duì)照組，而兩組患者骨髓抑制、肝腎功能異常、肝腎功能異常、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示晚期NSCLC患者化療聯(lián)合安羅替尼輔助治療可明顯提高療效，改善患者生存質(zhì)量，且不增加毒副反應(yīng)。

CypA是由165個(gè)氨基酸所組成，具有免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)等作用，在正常情況下，機(jī)體CypA含量極低。相關(guān)研究報(bào)道，CypA在NSCLC、胃癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[11]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，CypA與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、代謝、轉(zhuǎn)移等具有一定的關(guān)聯(lián)[12]，可作為NSCLC的潛在分子標(biāo)志物。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者血清CypA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者血清CypA水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組。這提示晚期NSCLC患者化療聯(lián)合安羅替尼輔助治療可明顯降低血清CypA水平，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，化療聯(lián)合安羅替尼輔助治療晚期NSCLC患者的近期療效明顯，可提高患者生存質(zhì)量、降低血清CypA水平，且不增加不良反應(yīng)。